Troisième cause de décès et première cause de morbidité dans les pays industrialisés, l'accident vasculaire cérébral constitue un véritable défi pour la médecine moderne. A ce jour, il n'existe qu'un seul recours : la thrombolyse ou destruction du caillot sanguin qui obstrue une artère cérébrale, grâce à une molécule appelée tPA. L'équipe Avenir de l'Inserm « Activateur tissulaire du Plasminogène (tPA) dans le fonctionnement cérébral » dirigée par Denis Vivien vient de montrer que cette molécule pouvait passer la barrière encéphalique avec des conséquences potentiellement graves sur la mémoire, l'apprentissage et la mort des neurones. Ces travaux publiés dans Circulation1 permettent d'envisager aujourd'hui des traitements des AVC présentant moins d'effets secondaires sévères.
La plupart des accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont dits ischémiques : ils ont pour origine le blocage d'une artère cérébrale par un caillot de sang, privant ainsi des parties entières du cerveau d'alimentation en oxygène et en glucose, ce qui aboutit à une mort neuronale massive. L'AVC ischémique entraîne une mortalité élevée, et chez les survivants le handicap reste souvent sévère.
Le traitement actuel consiste à lyser, c'est-à-dire à désagréger le caillot en vue de réalimenter le tissu cérébral. C'est le rôle de l'Activateur tissulaire du Plasminogène, ou tPA, molécule disponible depuis une dizaine d'années seulement. Cette protéase a permis d'importants progrès dans la prise en charge des AVC ischémiques, puisqu'elle réduit la mortalité de manière significative.
Jusqu'ici, les cliniciens s'accordaient à ne trouver que deux réels inconvénients au tPA. En premier lieu il induit un risque relativement élevé d'hémorragie. Ensuite, pour que le produit soit efficace, il est nécessaire de l'injecter dans les 3 heures qui suivent l'apparition des premiers symptômes. Une fenêtre thérapeutique d'autant plus courte que le patient lui-même et son entourage peuvent mettre un certain temps avant de se rendre compte qu'il s'agit d'une urgence.
« Grâce aux compétences en biologie moléculaire, cellulaire et en expérimentation animale réunies au sein de notre équipe, précise Denis Vivien, nous avons déjà pu montrer que le tPA peut être considéré comme un modulateur de la signalisation glutamatergique. Or les récepteurs au glutamate de type NMDA sur lequel le tPA agit sont impliqués de manière importante dans les processus de mémorisation, d'apprentissage mais aussi de mort neuronale ! »
Ces travaux publiés dans Circulation montrent que, même chez des rats dont la barrière hématoencéphalique est intacte, le tPA peut passer dans le cerveau et potentialiser la mort neuronale. Mieux, le mécanisme exact a pu être identifié in vitro : le tPA atteint le cerveau par transcytose (en traversant les cellules) grâce à un récepteur spécifique, le LRP (LDL receptor-related protein).
D'intéressantes perspectives s'ouvrent donc dans le traitement des AVC ischémiques. « On peut désormais envisager d'améliorer l'efficacité du tPA en empêchant son passage dans le cerveau par blocage du récepteur LRP, ou de mettre au point de nouvelles formes de tPA qui n'interagiraient pas avec celui-ci, }explique Denis Vivien. Quoi qu'il en soit, limiter l'accès du tPA aux neurones ou empêcher le tPA d'activer outre-mesure le récepteur aux glutamates NMDA améliorerait considérablement l'efficacité du traitement des AVC, et pourrait même permettre d'augmenter la durée de la fenêtre thérapeutique. » De tels outils devraient prochainement entrer dans les premières phases du processus des essais cliniques. Avec à la clé un immense espoir de meilleur traitement pour les patients.
