Un patient souffrant d'une forme grave de maladie de Castleman, une maladie rare hématologique, a pu parvenir à une rémission durable grâce à un repositionnement d'un traitement de maladies inflammatoires, l'adalimumab, l'idée de repositionnement étant issue d'une part d'analyses multi-omiques et d'autre part d'une intelligence artificielle. Ce travail suggère de nouvelles voies de recherche pour identifier des traitements possibles de maladies rares.
La maladie de Castleman est caractérisée par une inflammation systémique et un orage cytokinique qui conduisent à des insuffisances d'organes. La forme la plus sévère associe une thrombopénie, une anasarque (un syndrome œdémateux généralisé), une fièvre, une myélofibrose, une dysfonction rénale et une organomégalie. Son pronostic est sombre avec une mortalité à cinq ans entre 25 et 35 %. Actuellement, l'inhibition de l'interleukine-6 par le siltuximab (Sylvant, Eusa Pharma, groupe Recordati) est la seule thérapie approuvée, rappellent David Fejgenbaum de la Perelman School of Medicine à Philadelphie et ses collègues. Mais cet anticorps n'est efficace que chez 40 à 50 % des patients.
Il y a donc un besoin urgent de comprendre la pathogénèse de cette maladie et les chercheurs américains s'y sont attelés, en suivant deux voies différentes. D'un côté, en comparant 26 patients souffrant de cette forme la plus grave de maladie de Castleman (ou iMCD-TAFRO) et 15 contrôles non malades, ils ont utilisé une approche associant des analyses transcriptomiques et protéomiques sur des échantillons sériques et des travaux in vitro sur des lymphocytes. D'un autre côté, ils ont adopté une approche de machine learning en utilisant une intelligence artificielle (IA) nommée RTX-KG2 qui a été entraînée pour rechercher, à partir de 70 sources d'information biomédicales, quels médicaments déjà existants pourraient avoir une bonne probabilité d'efficacité en traitement de la maladie de Castleman.
Ces deux approches ont convergé. L'approche omique a montré qu'il y avait une augmentation de la production de la cytokine TNF chez les patients malades. L'IA a de son côté suggéré que pourrait être efficace contre cette maladie, outre des anti-IL-6 comme le siltuximab déjà autorisé, un anti-TNF, l'adalimumab. Cet anticorps actuellement utilisé principalement dans des maladies rhumatologiques et dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (Mici) n'avait pas, jusqu'à présent, été testé dans la maladie de Castleman.
Les chercheurs l'ont administré à un patient souffrant d'iMCD-TAFRO, ayant eu de multiples poussées et récidives, en échec après de nombreux traitements et qui se préparait à entrer en établissement de soins palliatifs. Ce traitement par adalimumab a induit une rémission qui dure depuis deux ans. Tout en restant très préliminaire à ce stade, ce travail « met en lumière le potentiel de cette nouvelle approche translationnelle -combinant des données omiques à haut débit associées à des études in vitro et des modèles de machine learning- pour identifier rapidement et prioriser de nouvelles stratégies de traitements pour des maladies rares », commentent les auteurs.
NEJM : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2412494
