Des pharmacologues de l'Université de Washington viennent de mettre au point un médicament expérimental qui renforce l’efficacité de la naxolone à inverser la surdose d’opioïdes : la combinaison à la naxolone de ce composé rend la naloxone plus puissante et plus durable, selon cette étude préclinique, publiée dans la revue Nature. La crise des opioïdes tue des dizaines de milliers de personnes chaque année, en particulier aux Etats-Unis. La naloxone (Narcan) permet de sauver d’innombrables vies en inversant les surdoses d’opioïdes. Mais de nouveaux opioïdes, plus puissants, font leur apparition sur le marché et les personnels des urgences ont de plus en plus de difficulté à réanimer les personnes en surdose.
L’auteur principal, le Docteur Susruta Majumdar, professeur d'anesthésiologie à l'Université de Washington, note que « la naloxone est une bouée de sauvetage, mais ce n’est pas un médicament miracle ; il a des limites : de nombreuses personnes qui font une surdose d’opioïdes ont besoin de plus d’une dose de naloxone avant d’être hors de danger ». Le nouveau composé expérimental pourrait booster la capacité de la naxolone à inverser l’overdose, même face à des opioïdes de plus en plus puissants et dangereux.
L’équipe de Washington à St. Louis avec des collègues de l'Université Stanford et de l'Université de Floride rappelle que les opioïdes tels que l’oxycodone et le fentanyl agissent en se glissant dans une poche du récepteur opioïde, qui se trouve principalement sur les neurones du cerveau. La présence d'opioïdes active le récepteur, déclenchant une cascade d'événements moléculaires qui altèrent temporairement le fonctionnement du cerveau : réduisant la perception de la douleur, induisant un sentiment d'euphorie et ralentissant la respiration.
Le composé moléculaire en question est un modulateur allostérique négatif du récepteur opioïde. Les modulateurs allostériques constituent un domaine de recherche brûlant en pharmacologie, car ils offrent le moyen d'influencer la façon dont le corps réagit aux médicaments en ajustant l'activité des récepteurs des médicaments plutôt que les médicaments eux-mêmes. La naloxone est un antagoniste des opioïdes et, contrairement aux autres opioïdes, sa présence dans la poche de liaison n’active pas le récepteur. Cette caractéristique unique donne à la naloxone le pouvoir d’inverser les surdoses en déplaçant les opioïdes problématiques de la poche, désactivant ainsi le récepteur opioïde.
Elle agit pendant environ 2 heures, tandis que le fentanyl peut rester dans le sang pendant 8 heures. Une fois que la naloxone tombe de la poche de liaison, toutes les molécules de fentanyl qui circulent encore peuvent se rattacher et réactiver le récepteur, provoquant le retour des symptômes de surdose. Prolonger l’action de la naxolone permet de supprimer plus efficacement l'activation du récepteur opioïde. Le criblage d’une bibliothèque de 4,5 milliards de molécules, à la recherche de molécules qui se lient au récepteur opioïde avec de la naloxone déjà présente dans la poche du récepteur, révèle 1 composé, nommé pour le moment "composé 368" rendant la naxolone 7,6 fois plus efficace à inhiber l'activation du récepteur opioïde : grâce à ce composé, la naloxone reste active 10 fois plus longtemps. La preuve de concept est obtenue chez la souris modèle d’overdose et combiné à la naloxone, il a permis d’inverser les effets du fentanyl et de la morphine à 1/10ème des doses habituelles.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
