Les médicaments opioïdes soulagent les douleurs invalidantes, mais ils comportent des dangers : risque de dépendance, symptômes de sevrage pénibles et risque de surdose mortelle. Dans une étude réalisée en Centre scientifique central de l'ACS, des chercheurs ont identifié une stratégie pour concevoir des opioïdes plus sûrs. Ils ont montré qu'un opioïde expérimental, qui se lie à un point non conventionnel du récepteur, supprime la douleur dans des modèles animaux avec moins d'effets secondaires, notamment ceux liés à des surdoses mortelles.
Les médicaments opioïdes font appel au système naturel du corps pour atténuer la douleur en activant les récepteurs opioïdes analgésiques sur les cellules nerveuses du cerveau. Bien que ces médicaments soient censés aider les gens, ils peuvent parfois être nocifs. Les personnes qui prennent des opioïdes peuvent en devenir physiquement dépendantes et un arrêt soudain peut provoquer des symptômes de sevrage, tels que des douleurs musculaires, des nausées et des vomissements. De plus, les opioïdes ralentissent et rendent la respiration superficielle, un effet secondaire qui peut devenir mortel.
Les tentatives de conception d’opioïdes plus sûrs se sont principalement concentrées sur l’identification de molécules qui se lient au même endroit du récepteur, appelé site actif, où se fixent les signaux analgésiques du corps. Dans une étude antérieure, les chercheurs ont découvert une molécule appelée guano C6, qui peut activer le récepteur opioïde lorsqu’elle se lie à l’extérieur du site actif. Le guano C6 interagit avec un emplacement à l’intérieur du récepteur opioïde qui répond généralement aux ions sodium. Malgré ses effets prometteurs, le guano C6 présente un inconvénient majeur : il ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique qui protège l’organe. Ainsi, une équipe dirigée par Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang et Ruth Huttenhain, a entrepris d’améliorer cette découverte en identifiant une molécule similaire ayant le potentiel de voyager de la circulation sanguine aux récepteurs opioïdes dans le cerveau.
Pour trouver une alternative qui se lie également au récepteur opioïde, les chercheurs ont synthétisé et évalué 10 composés dont la chimie pourrait permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique. Lors de leurs premiers tests sur cellules, ils ont identifié le candidat le plus prometteur dérivé du fentanyl, appelé RO76. En capturant des molécules à proximité du récepteur activé, l’équipe a montré que RO76 produit un signal au sein des cellules différent de ceux initiés par les opioïdes classiques, comme la morphine.
Ils ont ensuite évalué l'efficacité du composé chez la souris. Dans ces expériences, le RO76 semblait supprimer la douleur aussi efficacement que la morphine. Mais en comparant les effets des opioïdes sur la fréquence respiratoire des animaux, ils ont constaté que le RO76 ralentissait beaucoup moins la respiration, ce qui suggère qu'il n'est peut-être pas aussi mortel que la morphine. De même, lorsqu'ils ont donné aux souris un médicament bloquant les opioïdes, les souris prenant du RO76 de manière chronique ont ressenti moins de symptômes de sevrage que celles prenant de la morphine. De plus, l'équipe a constaté que, lorsqu'il était administré par voie orale, le nouveau dérivé du fentanyl avait des effets analgésiques similaires, bien que légèrement inférieurs, que lorsqu'il était injecté sous la peau des animaux. Les chercheurs affirment que ces résultats suggèrent que le RO76 a le potentiel d'être développé comme médicament oral pour les humains.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
