Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont montré que le fait de restaurer des niveaux “jeunes” d'une enzyme spécifique ralentit les signes du vieillissement dans des modèles cellulaires. Ces résultats pourraient avoir des implications thérapeutiques pour les maladies liées à l'âge comme Alzheimer, Parkinson, les maladies cardiaques et le cancer.
Avec le vieillissement, de nombreux changements épigénétiques entraînent un déclin fonctionnel et physiologique progressif et irréversible. Parmi ces changements, le raccourcissement des télomères est notable. Ces derniers comportent jusqu'à 15 000 paires de bases, mais en perdent entre 25 et 200 à chaque division cellulaire. Leur raccourcissement ou altération excessive déclenche une réponse continue aux dommages de l'ADN, pouvant mener à la sénescence cellulaire, où les cellules libèrent des facteurs inflammatoires endommageant les tissus, accélérant ainsi le vieillissement et le cancer. La télomérase (une enzyme qui rallonge les télomères) diminue avec l'âge, corrélant avec des maladies liées au vieillissement comme Alzheimer.
Les chercheurs ont identifié que la télomérase reverse transcriptase (TERT) joue un rôle clé non seulement dans l'allongement des télomères, mais aussi dans la régulation de nombreux gènes impliqués dans la neurogenèse, l'apprentissage et la mémoire, la sénescence cellulaire et l'inflammation. La télomérase est un complexe protéique qui allonge les télomères, mais son activité diminue avec le temps à cause de la répression épigénétique de TERT, surtout lors du vieillissement naturel ou des maladies liées à l'âge. Les chercheurs ont utilisé un composé qui restaure les niveaux physiologiques de TERT, ce qui a réduit la sénescence cellulaire et l'inflammation des tissus, stimulé la formation de nouveaux neurones, amélioré la mémoire et les fonctions neuromusculaires chez des modèles de souris de laboratoire âgées.
Le laboratoire de Ronald A. DePinho avait déjà montré que la désactivation du gène TERT in vivo entraînait un vieillissement prématuré, réversible par la réactivation de TERT. Les chercheurs ont aussi observé que certaines cellules, comme les neurones et les cellules cardiaques, se rajeunissaient sans division cellulaire nécessaire à la synthèse des télomères. Ces observations les ont conduits à supposer que TERT avait des fonctions au-delà de la synthèse des télomères et que les niveaux globaux de télomérase étaient importants dans le processus de vieillissement. L'équipe, dirigée par Ronald A. DePinho et Hong Seok Shim, a alors cherché à développer un médicament pour restaurer les niveaux de TERT. En utilisant un criblage à haut débit de plus de 650 000 composés, ils ont identifié un composé activateur de TERT (TAC – TERT Activate Compound) capable de déréprimer épigénétiquement le gène TERT et de restaurer son expression physiologique observée dans les cellules jeunes.
Dans des modèles précliniques équivalents à des adultes de plus de 75 ans, un traitement de six mois avec TAC a conduit à la formation de nouveaux neurones dans l'hippocampe et amélioré les performances cognitives. Il y a eu une augmentation des gènes impliqués dans l'apprentissage, la mémoire et la biologie synaptique, cohérente avec la capacité de TERT à interagir avec des complexes de facteurs de transcription régulant divers gènes. Le traitement avec TAC a également réduit significativement l'inflammation dans les échantillons de sang et de tissu, et éliminé les cellules sénescentes en réprimant le gène p16, un facteur clé de sénescence. TAC a amélioré les fonctions neuromusculaires, la coordination, la force de préhension et la vitesse, inversant la sarcopénie, une condition où la masse, la force et les performances musculaires se détériorent avec l'âge.
En outre, le traitement avec TAC dans des lignées cellulaires humaines a augmenté la synthèse des télomères, réduit les signaux de dommages à l'ADN et étendu le potentiel prolifératif de ces cellules, démontrant l'efficacité de TAC dans des modèles humains ex vivo. « Ces résultats précliniques sont encourageants, car TAC est facilement absorbé par tous les tissus, y compris le système nerveux central. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour évaluer correctement sa sécurité et son activité dans des stratégies de traitement à long terme », a déclaré Ronald DePinho.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
