L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), cellules précurseuses de toutes les cellules du sang, est un des traitements curatifs des cancers hématologiques. Malgré l’efficacité de cette allogreffe, la rechute de ces hémopathies malignes reste la première cause de décès dans les cinq ans qui suivent une allogreffe. En 2017, l’étude ALLOZITHRO, promue par l’APHP, a mis en évidence une augmentation du risque de rechute des hémopathies malignes après une allogreffe de CSH chez des patients recevant de l’azithromycine, un antibiotique de type macrolide, une des grandes familles d’antibiotiques.
L’équipe de recherche a ainsi étudié des échantillons de selles et de sang collectés prospectivement chez 55 patients afin de déterminer si la prise de cet antibiotique était associée à des modifications du microbiote digestif (modifications de la composition en micro-organismes du tube digestif) et donc possiblement à des modifications de la réponse immunitaire anti-tumorale.
Les échantillons de selles des patients ont été conservés grâce aux collections d’échantillons biologiques du Professeur Jérôme Le Goff (service de Virologie, hôpital Saint-Louis, AP-HP) et à la collection nationale de ressources biologiques Cryostem, dédiées aux complications post-allogreffes. Ces échantillons ont pu être analysés par les équipes de l’unité U976 Immunologie Humaine, Pathophysiologie, Immunothérapie (Docteur David Michonneau, Professeur Jérôme Le Goff) et l’équipe Phylogénie et Physiologie du microbiote humain de l’Institut MICALIS – INRAE, AgroParisTech, Université Paris-Saclay (Docteur Patricia Lepage).
Les équipes de recherche ont ainsi montré qu’il est possible de classer les populations bactériennes composant le microbiote digestif de ces patients allogreffés et recevant de l’azithromycine ou un placebo en quatre ensembles distincts, avec des compositions bactériennes spécifiques, appelés « entérotypes4 ». Ces entérotypes peuvent alors être associés soit à la rechute soit à la rémission complète un an après la greffe.
Il a été ensuite démontré qu’au sein de ces entérotypes, certaines espèces bactériennes étaient spécifiquement associées à une signature métabolique et immunitaire particulière. Ainsi, les patients de l’entérotype 2 étaient en rémission complète dans 95 % des cas, avec un effet protecteur d’un taxon de Bacteroides et de Prevotella. Alors qu’à l’inverse, la présence de Bacteroides affiliés à l’espèce fragilis (Bfra) était liée à un sur-risque de rechute. La présence de ces bactéries Bfra est non seulement associée à une signature métabolique et à des espèces virales (bactériophages) spécifiques dans les selles, mais également à des métabolites bactériens et à un profil immunitaire spécifiques dans le sang. Ainsi, les patients porteurs de Bfra présentaient une proportion plus importante de lymphocytes T épuisés. Ces cellules immunitaires, initialement capables de reconnaître et détruire des cellules cancéreuses, expriment dans ce contexte des marqueurs particuliers (TIGIT, PD1 et TOX) qui réduisent leur capacité à développer une réponse anti-tumorale efficace après une allogreffe de CSH.
Ces résultats montrent ainsi que les communautés microbienne et virale du microbiote digestif peuvent être influencées par la prise d’un antibiotique comme l’azithromycine, ce qui peut impacter directement la capacité du système immunitaire à lutter efficacement contre des cellules cancéreuses. Ces données ouvrent la voie vers des thérapies visant à moduler la composition du microbiote digestif pour la prévention des rechutes après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
