On sait que les différences biologiques entre hommes et femmes sont visibles dès la conception, bien avant que les hormones sexuelles ne se développent. Génétiquement, les différences entre un homme et une femme sont 15 fois plus nombreuses que celles existant entre deux hommes. La généticienne Claudine Junien rappelle, à cet égard, que nos chromosomes sexuels, XY pour les garçons et XX pour les filles, sont présents dans toutes les cellules de notre organisme. Et ces chromosomes contiennent des gènes régulateurs, qui commandent l’expression d’autres gènes. Il en résulte, comme l’a montré en 2020 une gigantesque étude internationale, portant sur les différences d’expression génétique entre les sexes dans 44 types de tissus, que 37 % des gènes sont activés de manière différente, chez l’homme et chez la femme (Voir CRG).
Cette étude confirme qu’il existe bien, au delà du domaine de la reproduction, des différences sexuelles dans l’expression de centaines de gènes. Ces différences concernent des gènes présents sur les chromosomes sexuels, mais touchent également d’autres gènes dont l’expression est contrôlée par des mécanismes épigénétiques, liés à des facteurs environnementaux et comportementaux. La prise en compte et la connaissance de ces différences pose la question d’une prise en charge médicale spécifique des pathologies et des traitements, en fonction du sexe.
Il est important de souligner que cette question fondamentale est aussi vieille que la médecine elle-même, puisque le célèbre Hippocrate, considéré comme le père de la médecine, avait déjà noté, il y a 2500 ans, que « Les maladies des femmes différaient beaucoup de celles des hommes ». Il a fallu pourtant attendre 2016 pour que cette nécessité d’une prise en charge différenciée selon les sexes soit formellement reconnue par l’Académie nationale de médecine. Cette vénérable institution a en effet admis deux principes nouveaux qui marquent un profond changement de doctrine scientifique et médicale. En premier lieu, l’Académie a rappelé que la conception classique concernant la différenciation des sexes était devenue obsolète. On sait en effet à présent que, si la ressemblance du génome, entre 2 hommes ou 2 femmes est de 99,9 %, la ressemblance entre un homme et une femme n’est que de 98,5 %. Par ailleurs, il est établi que les différences liées au sexe dépassent largement celles uniquement liées à la reproduction stricto sensu.
En second lieu, l’Académie a rappelé que de nombreuses avancées en biologie et en génétique avaient clairement montré l’existence de facteurs épigénétiques actifs et spécifiques à chaque sexe, qui vont venir moduler – soit par l’inhibition, soit par l’expression – le fonctionnement des gènes. Il faut bien comprendre que, si le génome dont nous héritons de nos parents est par nature stable, définitif, et identique dans chacune de nos cellules, l’ensemble de nos 23 000 gènes vont, eux, s’exprimer différemment dans les différents tissus et organes, en fonction du sexe, sous l’effet de nombreux facteurs épigénétiques qui modulent l’expression de nos gènes.
On sait depuis longtemps que certaines maladies touchent très majoritairement les femmes : la maladie d’Alzheimer, l’anorexie, la dépression, l’ostéoporose, les troubles alimentaires, les maladies auto-immunes (maladies thyroïdiennes, sclérose en plaques, lupus), ou encore la migraine. En revanche, les hommes sont bien plus touchés par des pathologies comme l’hémophilie, l’autisme, le cancer du cerveau, l’AVC ischémique, ou les addictions aux drogues… Pendant très longtemps, la recherche médicale a été l’apanage presque exclusif des hommes, et il est bien établi qu’ils se sont davantage orientés sur des recherches concernant des maladies touchant plus les hommes, comme l’a montré en 2021 le chercheur Rem Koning, de la Harvard Business School, dans une remarquable étude qui a eu un grand retentissement dans la communauté scientifique (Voir Science).
En outre, il faut savoir que, pendant très longtemps, la règle était que les femmes en âge de procréer ne participent pas à des essais cliniques. C’est ce qui explique que les effets secondaires des médicaments ont été surtout évalués chez les hommes. Résultat : les femmes ont une fois et demie à deux fois plus d'accidents secondaires dus aux médicaments, ce qui représente un coût humain et financier considérable. Il y a quelques semaines, une équipe de la Mayo Clinic, un institut de recherche américain, a par exemple, montré que les femmes étaient plus touchées que les hommes par le déclin cognitif, associé aux troubles cardiovasculaires (Voir Neurology).
« Bien qu’il soit établi que les hommes, par rapport aux femmes, aient une prévalence plus élevée de maladies cardiovasculaires et de facteurs de risque à la quarantaine, notre étude suggère que les femmes, au même âge, présentant ces conditions et facteurs de risque, courent un plus grand risque de déclin cognitif » explique Michelle Mielke, qui a dirigé ces travaux. Pour parvenir à cette conclusion, ces chercheurs ont analysé les données médicales de 1 900 participants (hommes et femmes), âgées de 50 à 69 ans, et qui n’étaient pas atteints de démence.
Dans cette étude, qui a duré trois ans, les participants devaient réaliser, tous les quinze mois, neuf tests : concernant leur mémoire, leur capacité de langage, de fonction exécutive et leurs compétences spatiales. Parallèlement, les chercheurs se sont penchés sur la santé cardiovasculaire et les facteurs de risque des participants : hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie, tabagisme et obésité. Ils ont alors constaté que 83 % des hommes, contre 75 % des femmes, présentaient au moins un facteur de risque.
L’étude montre pourtant que la plupart des maladies cardiovasculaires étaient plus fortement associées à un déclin de la fonction cognitive chez les femmes. Et, en effet, ce travail révèle que le déclin annuel de la cognition globale lié à la maladie coronarienne était deux fois plus important chez les femmes que chez les hommes. Autre enseignement de l’étude, le diabète, l'hypercholestérolémie et la maladie coronarienne semblent associés à un plus grand déclin du langage chez les femmes. « Tous les hommes et toutes les femmes doivent être pris en charge pour les maladies cardiovasculaires et les facteurs de risque au cours de la quarantaine, mais une surveillance supplémentaire des femmes peut être nécessaire pour prévenir le déclin cognitif », précise l’étude.
Cette étude est très intéressante, car elle montre pour la première fois des différences entre les sexes dans le développement des troubles cognitifs associés à la santé cardiovasculaire. Ces recherches montrent de manière convaincante que les adultes d'âge moyen, notamment les femmes ayant des antécédents de maladie cardiaque, constituent des ensembles de patients spécifiques, justifiant une surveillance précoce à la fois sur le plan cardiovasculaire et cognitif. Des recherches supplémentaires seront toutefois nécessaires pour identifier et comprendre les causes qui expliquent ces différences d’association selon le sexe. L’étude forme l’hypothèse, à confirmer, que ces différences importantes entre hommes et femmes résulteraient de facteurs biologiques, génétiques, comportementaux et psychosociaux intriqués.
En Allemagne, la cardiologue Vera Regitz-Zagrosek est à l’origine d’une initiative originale, qui a montré toute sa pertinence. Elle a fondé, en 2003, l’Institut du Genre en médecine à l’Hôpital de la Charité, à Berlin – puis la Société allemande et internationale pour l’égalité en médecine. Avec ces organismes, cette scientifique a fait prendre conscience à la communauté médicale que les femmes présentaient des maladies cardiovasculaires différentes des hommes, et que les diagnostics et les traitements n’étaient pas adaptés à cette situation, car ils ne tiennent pas compte de cette spécificité féminine. Vera Regitz-Zagrosek prend souvent l'exemple de l'infarctus aigu du myocarde dont les symptômes, parfois différents chez les femmes, sont moins bien identifiés par les médecins, ce qui aboutit à un retard de prise en charge de l'ordre d'une demi-heure.
L’intérêt et l’urgence de cette approche médicale différenciée en fonction du sexe ont été confirmés par une autre étude réalisée par des chercheurs de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill à Montréal. Ces travaux ont montré que les jeunes hommes victimes d’un infarctus du myocarde avaient plus de probabilités de recevoir les soins appropriés plus rapidement que les jeunes femmes. Voulant comprendre les raisons de cette prise en charge moins efficace chez les femmes, ces chercheurs ont constaté que les patientes féminines présentaient souvent des symptômes plus diffus et plus atypiques que les hommes. La fameuse douleur violente dans la poitrine, irradiant dans le bras gauche, laisse souvent place, chez les femmes, à de l’essoufflement, à une impression d’épuisement, ou encore des nausées. Ces symptômes différents rendent les médecins, qui ont été formés à reconnaître les symptômes masculins, plus hésitants et plus perplexes, ce qui explique une prise en charge de moins bonne qualité chez les femmes que chez les hommes, face à ces pathologies cardiovasculaires.
Une autre étude récente, conduite par la professeure Caroline Ménard, de la Faculté de médecine de l’Université Laval (Québec) a permis d’identifier un biomarqueur de la dépression chez les femmes. Ces travaux ont pu montrer que les cerveaux de patients qui souffraient de dépression au moment de leur décès présentaient, selon le sexe, des altérations situées dans des régions différentes du cerveau (Voir Université Laval).
« Nous savons qu’il existe d'importantes différences entre les hommes et les femmes dans la dépression. Chez la femme, cette maladie est deux fois plus fréquente ; en outre, les symptômes sont différents et la réponse aux antidépresseurs n'est pas la même que chez l'homme. Nos travaux visaient à cerner les causes de ces différences », souligne la Professeure Ménard. Dans une précédente étude, la même équipe avait montré qu'un stress social prolongé finissait par altérer l'étanchéité de la barrière hématoencéphalique – qui sépare le cerveau et la circulation sanguine périphérique – chez des souris mâles. Les chercheurs avaient découvert que ces modifications étaient provoquées par la perte de la protéine claudine-5, et se manifestaient dans le noyau accumbens, une région du cerveau impliquée dans le contrôle des émotions et dans la récompense. L’analyse des cerveaux d'hommes atteints de dépression au moment de leur décès avait par ailleurs permis de faire le même constat.
Mais en reproduisant ces expériences chez des souris femelles, l’équipe de Caroline Ménard a découvert que ces altérations de la barrière du cerveau, liées à la perte de la claudine-5, étaient localisées dans le cortex préfrontal. Les chercheurs ont ensuite fait les mêmes observations, en examinant le cerveau de femmes atteintes de dépression au moment de leur décès. Ces scientifiques ont pu également constater que la barrière hématoencéphalique du cortex préfrontal n'était pas touchée chez les hommes. « Nos recherches montrent de manière cohérente que le cortex préfrontal est impliqué dans la régulation de l'humeur, mais aussi dans l'anxiété et la perception de soi. Pourtant, nous avons également montré que cette région n'est pas altérée chez les souris mâles soumises à un stress chronique ni chez les hommes atteints de dépression. Ces résultats suggèrent que le stress chronique altère la barrière du cerveau différemment selon le sexe » souligne la professeure Ménard.
Poursuivant leur recherches, ces scientifiques ont finit par découvrir un marqueur sanguin lié à l’état de la barrière du cerveau, la sélectine E soluble. Il s’agit d’une molécule inflammatoire dont le niveau est plus élevé dans le sang de souris femelles stressées. On la retrouve également dans les analyses de sang de femmes atteintes de dépression, mais pas dans celui des hommes. L’étude souligne enfin que la sélectine E soluble pourrait devenir un éventuel biomarqueur de la dépression, et pourrait considérablement améliorer le dépistage et le diagnostic de cette pathologie lourde.
On le voit à la lumière de ces découvertes et études, il est capital de mieux comprendre les mécanismes de régulation spécifiques, mais complexes, et souvent difficiles à identifier, liés au sexe, pour mieux adapter la prévention, le diagnostic et les traitements. On sait maintenant à quel point l’incidence et la progression de nombreuses maladies peuvent différer selon le sexe, et il est également établi que le sexe peut parfois, à lui seul, être un facteur protecteur, plus important que les traitements existants…
Il est grand temps, comme le recommande de manière judicieuse et argumentée, l'Académie nationale de médecine, de réviser en profondeur les principes qui guident la recherche fondamentale et clinique, ainsi que les pratiques médicales, en admettant enfin qu’il existe à la fois des différences biologiques indéniables, liées au sexe et des contraintes sociales réelles, liées au genre.
Il est également indispensable, comme l’ont déjà fait nos grands voisins européens, d’intégrer pleinement dans la formation des médecins et des professionnels de santé ces différences, parfois subtiles mais riches de conséquences médicales et sanitaires, liées au sexe, sans se limiter au champ de la reproduction.
Bien entendu, il convient enfin de veiller à éviter toute dérive idéologique qui pourrait conduire, de manière insidieuse, à hiérarchiser ces mécanismes complexes et intriqués, et à justifier des discriminations sexuelles qui n’auraient pas de fondements scientifiques et médicaux solides et confirmés par des expérimentions convergentes et rigoureuses. Ce passage d’une médecine indifférenciée à une approche de la santé qui reconnaisse et intègre pleinement ces différences biologiques entre hommes et femmes, face à la maladie, mais aussi face aux traitements, répond à une double exigence d’efficacité et d’équité. C’est pourquoi notre pays doit s’engager résolument dans cette voie qui ne pourra, in fine, qu’être bénéfique à l’ensemble de la population, en accomplissant une nouvelle étape décisive vers une médecine intelligente et personnalisée.
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
