L'un des objectifs de la pharmacologie est d'accroître l'efficacité des médicaments, tout en diminuant leurs effets secondaires. Cet effort a récemment conduit à combiner des médicaments sans lien entre eux pour exploiter leurs effets synergiques. Cette "synergie médicament-médicament" repose sur des interactions entre les canaux biologiques individuels par lesquels chaque médicament agit. Des scientifiques de l'EPFL et de l'Université de technologie de Nanyang (NTU, Singapour) viennent de découvrir un effet synergique entre un médicament anti-cancer et un antirhumatismal, améliorant ainsi les capacités du premier à tuer les cellules cancéreuses.
Le laboratoire de Paul Dyson et Ursula Röthlisberger à l'EPFL, en collaboration avec le laboratoire de Curtis Davey à la NTU, ont exploré les effets de synergie de deux médicaments sans lien entre eux : l'auranofine (Ridaura), un médicament contenant de l'or utilisé pour soulager les symptômes de l'arthrite rhumatoïde, et le RAPTA-T, un médicament anti-cancer contenant du ruthénium qui entrave la croissance des tumeurs comme des métastases, tout en réduisant aussi les effets secondaires de la chimiothérapie en raison de sa faible toxicité.
Bien que ces deux médicaments soient utilisés dans des conditions différentes, on a récemment découvert que l'auranofine agissait également contre le cancer. La raison en est que, souvent, les médicaments ne se lient pas seulement en un seul site sur une molécule spécifique, mais peuvent aussi se lier à d'autres sites sans relation avec le premier et les affecter – sur la même molécule ou sur une autre.
Par exemple, un médicament conçu pour se lier et activer un récepteur donné pourrait aussi se lier à une enzyme et la bloquer. Cette activité hors-site suscite fréquemment l'émergence d'effets secondaires, mais des sites de fixation médicamenteux séparés peuvent aussi agir ensemble de manière synergique d'une manière productive.
Les chercheurs ont exploré les effets synergiques des deux médicaments sur l'ADN encapsulé dans les cellules cancéreuses. En dépit des représentations courantes, les longs brins d'ADN dans la cellule passent l'essentiel de leur temps étroitement liés autour de protéines spécialisées appelées histones. Chaque fois qu'une séquence particulière, par exemple un gène, est appelée, cette section de l'ADN est déroulée et lue par la machinerie biologique appropriée.
L'étude a découvert que la combinaison des deux médicaments avait une efficacité accrue pour tuer les cellules cancéreuses, tandis qu'individuellement, les médicaments avaient un impact considérablement réduit sur la viabilité de la cellule. Lorsque le RAPTA-T est administré, il forme ce que l'on appelle des "adduits" avec les protéines histones qui encapsulent l'ADN. Ces adduits contrarient le fonctionnement normal de l'ADN et provoquent la mort de la cellule malade. L'auranofine a beaucoup moins tendance à former des adduits avec les protéines histones, sauf si les deux médicaments sont administrés ensemble.
Les chercheurs ont découvert que la liaison de l'auranofine se produit à distance, au travers d'un mécanisme allostérique à l'intérieur du nucléosome, qui contient l'ADN encapsulé de la cellule. Là, les chercheurs ont découvert que le RAPTA-T renforçait la capacité des autres médicaments à former des adduits avec les histones en se liant sur les sites d'histones distants. Les auteurs concluent que ce mécanisme allostérique nouvellement découvert « suggère que la modulation allostérique dans les nucléosomes peut avoir une pertinence biologique et un potentiel pour des interventions thérapeutiques ».
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
