La décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC), responsable de la décarboxylation de la L-Dopa et du 5-hydroxytryptophane, est essentielle à la synthèse de la dopamine et de la sérotonine. Un déficit génétique en cette enzyme se traduit par de graves retards de développement, une hypotonie, des difficultés à se déplacer, une athétose, des crises oculogyres ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes. Cette déficience est une maladie métabolique pédiatrique rare, dont la prévalence serait cependant sous-estimée, et la plupart des enfants touchés meurent très jeunes. Plusieurs mutations pathogènes ont été identifiées, dont l’une en augmentation dans la population Taïwanaise, où l’on observe une prévalence accrue de la maladie.
Vingt enfants taïwanais (16 contrôles et 4 traités) chez qui des mutations du gène AADC ont été identifiées et présentant les symptômes typique d’une carence en AADC sont recrutés pour le premier essai clinique de phase 1 de thérapie génique de cette pathologie. Trois filles et un garçon (4 à 6 ans) font l’objet d’un transfert du gène AADC en utilisant une approche stéréotaxique pour une injection dans le putamen, région principale de l’activité AADC cérébrale d’une part, et d’appartenance à la boucle motrice cortico-striatale d’autre part. Le vecteur est de type AAV (adeno-associated virus) ; deux essais de phase 1 dans la maladie de Parkinson ont déjà montré l’innocuité d’une telle injection et sa bonne tolérance chez l’adulte.
Après avoir reçu le gène correcteur, les enfants gagnent du poids progressivement et présentent une amélioration graduelle de leurs scores moteurs (échelles de Peabody et AIMS [Alberta infant motor scale] du développement moteur, ainsi que CDIIT [Comprehensive developmental inventory for infants and todlers] pour la cognition et le développement moteur). Seize mois plus tard, un patient a été en mesure de se lever et les trois autres étaient capables de s'asseoir sans aide. Les autres améliorations incluent une diminution des crises oculogyres, et une normalisation de l’hyperthermie. Les effets secondaires observés sont des dyskinésies et des épisodes d’apnées, les deux transitoires.
Au niveau biochimique, la correction apportée par ce transfert de gène n’est que partielle, les concentrations en L-Dopa et 3-0-methyldopa restant élevées. Il existe vraisemblablement une plasticité neuronale centrale chez ces enfants permettant, même après 5 ou 6 ans d’âge, un certain développement moteur après correction du déficit génétique. Des études ultérieures devront définir la relation entre dose de vecteur et effets cliniques, et déterminer la dose optimale ainsi que la nécessité éventuelle de transfecter d’autres zones cérébrales.
Au final ce premier essai de thérapie génique chez l’homme suggère la possibilité d’améliorer les symptômes de la déficience en AADC par la délivrance du gène thérapeutique à l’aide d’un vecteur AAV en ciblant des zones localisées du cerveau, et cette approche pourrait également être utile dans d’autres pathologies caractérisées par un déficit crucial d’une enzyme cérébrale.
