C'est peut-être une nouvelle alternative thérapeutique pour les patients atteints de maladie de Parkinson. Testée chez des primates, une trithérapie génique a permis à des animaux parkinsoniens de récupérer 80 % de leur motricité. Surtout, le bénéfice s'est maintenu pendant des mois sans apparition d'effets secondaires. Ces résultats impressionnants, obtenus par l'équipe de Béchir Jarraya et Stéphane Palfi, tous deux neurochirurgiens à l'hôpital Henri-Mondor (Créteil) et chercheurs CEA/Inserm, ont été publiés hier dans une nouvelle revue scientifique, Science Translational Medicine. Des essais cliniques sont en cours chez six patients.
La maladie de Parkinson concerne plus de 100 000 personnes en France. Elle est due à une dégénérescence du Locus niger, la zone cérébrale où des neurones fabriquent la dopamine. La carence en ce neurotransmetteur entraîne des symptômes très handicapants : tremblement de repos, raideur, difficultés à initier des mouvements... Le traitement de référence, la L Dopa, est utilisé depuis cinquante ans. Ce précurseur de la dopamine permet de stimuler la production du neurotransmetteur.
Mais après une période de «lune de miel», la L Dopa présente l'inconvénient majeur d'induire des mouvements anormaux (dyskinésies) tout aussi gênants que les symptômes de la maladie. Depuis une quinzaine d'années, certains patients (environ 400 par an en France) bénéficient d'une stimulation électrique cérébrale profonde. Les électrodes cérébrales, implantées au niveau des noyaux sous-thalamiques, sont activées par une sorte de pacemaker, posé au niveau thoracique.
«Chez les malades qui prennent de la L Dopa, les mouvements anormaux sont liés à une stimulation irrégulière de la dopamine dans la journée, explique le Dr Béchir Jarraya. La solution pour les éviter serait d'obtenir une sécrétion continue et locale du neurotransmetteur.» D'où l'idée des chercheurs français d'implanter une mini-usine à dopamine dans le cerveau, sous forme de gènes. «Le principe, ici, n'est pas de remplacer un gène défectueux (les formes héréditaires de la maladie de Parkinson représentent moins de 15 % des cas), mais d'apporter les trois gènes nécessaires à la synthèse de dopamine», poursuit Béchir Jarraya. Pour pouvoir introduire ces trois gènes dans un même vecteur - un véritable défi - les chercheurs ont fait appel à un lentivirus équin, un virus (inoffensif) de la famille du HIV. Ce cocktail est produit par une société britannique, Oxford BioMedica.
L'étude a été menée chez 18 macaques, rendus parkinsoniens par l'injection d'une toxine. Ils ont été séparés en trois groupes. Six d'entre eux ont reçu des injections bilatérales des gènes en intracérébral, au niveau d'une zone nommée striatum ; six autres ont reçu le vecteur viral mais sans les gènes thérapeutiques. Les six derniers ont servi de contrôles. «Après un délai de quatre à six semaines, les animaux traités ont eu une amélioration de 80 % de leur motricité, mesurée objectivement, raconte le Dr Jarraya.
Ce résultat est resté stable pendant les 12 mois de l'expérience.» Il s'est même maintenu pendant 44 mois chez le macaque qui avait été gardé en vie plus longtemps. De plus, contrairement à la L Dopa, la thérapie génique n'a pas entraîné de mouvements anormaux, ni d'ailleurs d'autres effets secondaires. Les chercheurs ont pu vérifier que l'amélioration des signes cliniques correspondait à une augmentation du niveau de dopamine dans la zone d'injection des gènes thérapeutiques. Ils ont aussi pu établir que cette stratégie pouvait être efficace chez des animaux déjà traités par L Dopa, ce qui laisse espérer une diminution des doses du médicament.
Des essais cliniques ont commencé à l'hôpital Henri-Mondor chez six malades avec un Parkinson évolué. «Avec plus d'un an de recul, il n'y a pas eu de problème de tolérance. Tous les malades, à des degrés variables, ont eu un effet bénéfique, mais nous cherchons encore la dose optimale», précise le Pr Stéphane Palfi. Selon ce neurochirurgien, l'injection des gènes thérapeutiques dans le striatum, qui se fait sous anesthésie générale, est plus facile techniquement que l'implantation d'électrodes de stimulation dans les noyaux sous-thalamiques. Elle présenterait aussi l'avantage d'être plus spécifique, ce qui pourrait peut-être prévenir certains troubles du comportement décrits après stimulation cérébrale profonde.
