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Vers un vaccin thérapeutique amélioré contre le mélanome

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Vers un vaccin thérapeutique amélioré contre le mélanome

Mardi, 28/05/2024 - 05:30 0 commentaire
Vers un vaccin thérapeutique amélioré contre le mélanome zoom

Un vaccin contre le mélanome de deuxième génération, simulant les lymphocytes T helper, améliore la survie à long terme par rapport au vaccin de première génération, selon cette étude. Curieusement ce bénéfice était plus important pour les hommes que pour les femmes. La plupart des premiers vaccins "thérapeutiques" contre le cancer étaient destinés à stimuler les cellules T CD8+ cytotoxiques avec des petits peptides présentés par les molécules de classe I du MHC (complexe majeur d'histocompatibilité). Cependant les cellules T helper CD4+ jouent un rôle crucial dans la maturation des cellules dendritiques et pour fournir des cytokines venant soutenir les cellules CD8. Elles peuvent aussi avoir une activité antitumorale directe.

Ces constatations sont à l’origine d’une étude multicentrique randomisée de phase II ayant inclus des patients atteints d’un mélanome à haut risque (stade IIB à III pour 80 % d’entre eux). Deux stratégies vaccinales ont été testées : l’une visant à uniquement stimuler les cellules T CD8+ et l’autre à stimuler non seulement les CD8 mais également les cellules CD4 helper. En pratique il s’agissait d’un vaccin comprenant 12 peptides courts spécifiques du mélanome stimulant les cellules T CD8+ (12 p CD8) ayant déjà prouvé son efficacité, et d’un vaccin à partir de 6 peptides spécifiques du mélanome (peptides longs présentés par les molécules de classe II du MHC) destinés à stimuler les cellules T helper CD4+ (6 p CD4).

Quatre groupes de traitement ont été constitués selon une randomisation : Groupe A recevant le vaccin 12 p CD8 et un peptide non spécifique issu de la toxine tétanique (ptt) connu pour stimuler également les réponses CD4+. Groupe B recevant le même vaccin et le ptt mais avec un prétraitement par cyclophosphamide (Cy) administré en IV 5 jours avant la première dose vaccinale, Groupe C recevant le vaccin 12 p CD8 et le vaccin 6 p CD4, Groupe D recevant le vaccin 12 p CD8 et le vaccin 6 p CD4 ainsi que la cyclophosphamide en prétraitement.

Contrairement à l’hypothèse de départ et bien qu’une réponse avec les 6 peptides « helper » ait été obtenue ex vivo chez la plupart des participants, il a été initialement constaté que l’ajout du vaccin 6 p CD4 (au lieu du ptt) au vaccin 12 p CD8 diminuait la réponse à ce dernier. Après cette première évaluation, les patients ont été suivis sur le long terme : 15 années se sont en effet écoulées depuis l’enrôlement du premier participant. Les données de suivi concernent 167 patients éligibles (population en intention de traiter) dont 82 vaccinés avec le vaccin à 12 p CD8 et le ptt et 85 vaccinés avec le 12 p CD8 et le 6 p CD4. Le suivi médian était de 12,2 ans pour les participants vivants en avril 2023.

Il a été constaté que deux ans et demi après l’inclusion, la courbe de survie globale diverge progressivement en faveur des groupes C et D. Dans les groupes C et D, le taux de survie globale estimé à 5, 10 et 15 ans est de 74 % et 61 %,  alors qu’il est plus bas dans les groupes A et B ayant reçu le vaccin à 12 peptides associé au ptt, soit respectivement 68 % et 45 % (± 7 %). Les récidives ont été essentiellement à type de métastases mais il y a eu aussi deux nouveaux mélanomes primitifs (un dans chaque groupe vaccinal).

La survie médiane sans récidive a été de 2,7 ans dans les bras 12 peptides et ptt, et de 13,3 ans dans les bras 12 peptides et 6 peptides helper (HR 0,77 ; IC 0,51 à 1,18 ; p<0,22), ce qui est légèrement en faveur de cette approche. Il y a eu peu de récidives après 4 ans quel que soit le bras. En cas d’administration en prétraitement de cyclophosphamide, la courbe de survie globale est très similaire à ce qu’elle est en l’absence de prétraitement mais la survie sans récidive est un peu meilleure. En tout état de cause, c’est dans le groupe D que l’on obtient les meilleurs résultats.

Enfin il est à signaler une découverte déconcertante, à savoir l’influence du sexe du patient sur le bénéfice apporté par l’ajout du vaccin aux 6 antigènes : en effet la survie globale des hommes recevant les vaccins 12 p CD8 + 6 p CD4 était plus favorable que celle des hommes recevant seulement le vaccin 12 peptides et que celle de toutes les femmes participant à l’essai.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Nature

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