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Vers la guérison de la thalassémie et de la drépanocytose par génie génétique ?

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Vers la guérison de la thalassémie et de la drépanocytose par génie génétique ?

Lundi, 01/02/2021 - 17:49 0 commentaire
Vers la guérison de la thalassémie et de la drépanocytose par génie génétique ? zoom

La β-thalassémie avec dépendance transfusionnelle (TDT) et la drépanocytose sont les maladies monogéniques les plus répandues à travers le monde, provoquées par une mutation du gène de la chaîne β de l’hémoglobine. Pour la thalassémie, la mutation entraîne une synthèse réduite ou absente de la β-globine, d’où un déséquilibre de synthèse des chaînes de globine, responsable d’une érythropoïèse inefficace. Pour la drépanocytose, une mutation ponctuelle sur le gène de la chaîne β de l’hémoglobine entraîne une polymérisation de l’hémoglobine (Hb) désoxygénée, responsable de déformations érythrocytaires, d’hémolyse et d’épisodes vaso-occlusifs.

Les options thérapeutiques actuelles se limitent aux transfusions et à la chélation du fer pour les thalassémies, aux transfusions, aux antalgiques et à l’hydroxyurée pour la drépanocytose. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif, mais moins de 20 % des patients y sont éligibles.

Récemment, une thérapie génique par des cellules CD34 autologues génétiquement modifiées est à l’étude pour des TDT n’ayant pas le génotype β0/β0, n’ayant pas de donneurs HLA compatibles et pour la drépanocytose. Il existe aussi un développement de thérapie génique capable de réactiver le gène ϒ de la globine. Des taux élevés d’hémoglobine F sont associés à une amélioration de la morbi-mortalité chez les patients atteints de TDT et de drépanocytose. Lorsque ces patients héritent de la persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale et lorsque l’expression de l’Hb F persiste à l’âge adulte, ils ne présentent pas de maladie.

Un polymorphisme nucléotidique associé à l’expression de l’Hb F chez l’adulte a été identifié sur le locus BCL11A du chromosome 2, associé à une sévérité réduite de la TDT et de la drépanocytose. BCL11A est un facteur de transcription qui réprime l’expression de la chaîne ϒ de globine dans les cellules érythroïdes et le polymorphisme associé à l’Hb F réduit l’expression de BCL11A.

Pour rappel, CRISPR-Cas9 est une endonucléase utilisée comme outil de génétique moléculaire pour couper l’ADN au niveau d’une localisation génomique précise. Ce système permet une insertion ou une délétion au niveau d’un site génomique spécifique. CRISPR-Cas9 a été utilisé pour modifier les cellules souches hématopoïétiques en vue de recouvrer le phénotype de persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale en réduisant l’expression de BCL11A dans la lignée érythroïde, et ainsi restaurer la synthèse de la chaîne ϒ de globine, réactivant la production d’Hb F.

Un article publié récemment dans « The New England Journal of Medicine » décrit le succès chez les 2 premiers patients qui ont reçu des cellules CD34 génétiquement modifiées (CTX001) pour réactiver la production d’Hb F.

Après administration de CTX001, les 2 patients ont montré une progression de leur taux d’Hb F indiquant que les cellules CD34 modifiées greffées se sont maintenues durablement pendant 12 mois, produisant un avantage en survie des GR à taux élevé d’Hb F. Ces 2 patients apportent la preuve que le CTX001 permet de mimer le phénotype de persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale et de corriger la dépendance transfusionnelle et d’éliminer les épisodes vaso-occlusifs.

Ces résultats sont certes préliminaires et entachés par de nombreux effets secondaires dus à des modifications hors-cible non désirées induites par le ciblage d’un gène spécifique par CRISPR-Cas9, mais ils apportent la preuve expérimentale de l’utilisation possible de CRISPR-Cas9 pour le traitement des maladies génétiques.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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