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Un nouveau gène de susceptibilité au cancer du sein

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Un nouveau gène de susceptibilité au cancer du sein

Mardi, 13/03/2012 - 06:02 0 commentaire
Un nouveau gène de susceptibilité au cancer du sein zoom

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme avec, en France, environ 52 500 nouveaux cas estimés en 2010, soit 34 % de l'ensemble des nouveaux cas de cancers féminins. Jusqu’à 20 % de la responsabilité des cas héréditaires de cancer du sein est attribuée aux gènes BRCA1 et BRCA2 liés au système de réponse aux dommages de l'ADN. Une grande part de la susceptibilité familiale au cancer du sein est due à des mutations moins fréquentes. Neuf gènes sont connus pour être associés de façon forte ou modérée à un risque accru de cancer du sein et des gènes additionnels restent encore à identifier.

En se liant directement aux motifs BRCT de la région C-terminale de BRCA1, critiques pour la fonction suppressive de tumeur, et site de mutations fréquentes, la protéine Abraxas a un rôle central dans l’organisation du complexe nécessaire à la réparation de l’ADN impliquant BRCA1 et d’autres protéines. Des observations précédentes suggèrent que BRCA1, en association avec ce complexe ayant pour cœur Abraxas, a une fonction suppressive de tumeurs chez l’homme. Le gène Abraxas a-t-il de ce fait une part de responsabilité dans la susceptibilité génétique à la maladie ?

Une équipe hospitalo-universitaire de Pennsylvanie et de Finlande a isolé l’ADN d’échantillons sanguins de 125 familles frappées par un cancer du sein dans le nord de la Finlande, et recherché des mutations du gène Abraxas. Les chercheurs identifient 10 variants du gène, dont 5 inconnus auparavant. Un seul des changements observés, c.1082G>A, résulte vraisemblablement en modifications fonctionnelles de la protéine où cette altération entraîne une mutation Arg361Gln (R361Q). La mutation c.1082G>A est retrouvée chez les patientes de trois familles sur les 125 (2,4 %), et absente chez 868 femmes contrôles en bonne santé. Sa prévalence est significativement différente de celle observée chez les contrôles (p=0,002) ou dans une cohorte de cas de cancer du sein non sélectionnés pour étant familiaux (1 sur 991 ; p=0,005 ; cas qui s’avèrera aussi familial), ce qui suggère une association spécifique avec la forme familiale de la maladie.

Parmi ses caractéristiques, la mutation est principalement associée à un phénotype tumoral lobulaire (4 tumeurs sur 5). Les tumeurs sont négatives pour le récepteur de facteurs de croissance épidermiques HER2, et positives pour les récepteurs hormonaux. Côté fonctionnel, la protéine Abraxas mutée perd la localisation principalement nucléaire de la protéine sauvage pour devenir cytoplasmique, et ce défaut d’accumulation nucléaire empêche son recrutement au niveau des lésions de l’ADN, supprimant la possibilité de réparation de l’ADN par BRCA1.

Au final, il a été découvert un variant du gène Abraxas augmentant la susceptibilité des femmes au cancer du sein, même lorsque BRCA1 est intact. A terme cette mutation pourrait être ajoutée à la liste de celles pour lesquelles les familles prédisposées au cancer du sein peuvent être testées.

JIM

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