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Edito : Mitochondries : une immense voie de recherche s'ouvre en médecine et en biologie...
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C'est en 1890 qu'un biologiste allemand, Richard Altmann, en s'appuyant sur une nouvelle technique de fixation des tissus, révéla pour la première fois des filaments étranges, présents dans presque toutes les cellules qu'il examinait au microscope. Ces structures furent d'abord appelées “bioblastes”, avant d'être baptisés "mitochondries" en 1898 par son confrère Carl Benda, un autre scientifique allemand. Les mitochondries sont les centrales énergétiques de l'organisme. Ces organites fournissent la majeure partie de l’énergie nécessaire à la cellule. Cette énergie est fournie sous forme d’adénosine triphosphate ou ATP, une molécule requise dans la majorité des réactions chimiques, et indispensable à tous les processus biologiques, tels que la locomotion, la division cellulaire ou encore le transport de composés à travers les membranes. L’ATP mitochondrial est produite par une machinerie complexe située dans ces organites qui possèdent leur propre génome (ADN). Nous produisons et utilisons pas moins de 50 kg d’ATP par jour. A l’instar de l’oxygène, l’ATP ne peut pas être stockée. Il en résulte que toute consommation d’ATP doit être immédiatement compensée par une production équivalente. Fait remarquable, bien qu'elles soient complètement incluses dans nos cellules, les mitochondries sont les descendantes d’anciennes bactéries. Les cellules et mitochondries coopèrent en permanence car le rôle des mitochondries va bien au-delà de la production d’énergie et concerne également le renouvellement cellulaire, la détoxication hépatique, la synthèse des hormones stéroïdes et le contrôle du calcium cellulaire.
En 1966, la jeune et brillante biologiste américaine Lynn Margulis (1938-2011) publia avec beaucoup de difficulté un article retentissant, intitulé "The Origin of Mitosing Eukaryotic Cells" (L'origine des cellules eucaryotes) qui jeta les bases de la théorie de l’endosymbiose, aujourd'hui largement admise par la communauté scientifique. Selon cette théorie, il existe un mécanisme important complétant l'évolution darwinienne qui repose sur l'interdépendance et la coopération de multiples organismes procaryotes. Lynn Margulis formula l'hypothèse hardie que les mitochondries étaient d’anciennes bactéries qui auraient trouvé refuge dans des cellules eucaryotes. Cette hypothèse s'est trouvée largement confortée par la suite, lorsqu'on découvrit, dans les années 80, que les mitochondries possédaient effectivement des gènes hérités de ces anciennes bactéries et que le matériel génétique de ces mitochondries était très différent de l'ADN nucléaire des cellules hôtes. Depuis quelques années, plusieurs découvertes importantes ont montré le rôle considérable, mais longtemps ignoré, des mitochondries dans le déclenchement de nombreuses pathologies graves, à commencer par le cancer.
Une cellule cancéreuse, comme toute cellule, a besoin d’énergie pour proliférer, et cela nécessite des mitochondries fonctionnelles. En 2019, une équipe internationale incluant des chercheurs de l’Institut Pasteur, a révélé le rôle inattendu de la production d’énergie (ATP) par les mitochondries dans la prolifération des cancers. Il a déjà été démontré auparavant que les cellules cancéreuses avec des mitochondries inactives (par absence d’ADN mitochondrial), et donc privée de l’énergie produite par ces organites, ne prolifèrent pas, et donc que la tumeur ne se développe pas, du moins jusqu’à ce que les mitochondries aient retrouvé l’ADN en utilisant les mitochondries (avec ADN) des cellules-hôtes. On pensait donc que les cellules cancéreuses nécessitaient des mitochondries actives, car ces organites devaient produire l’ATP nécessaire à leur prolifération.
Cependant, ce travail montre que l’ADN mitochondrial, et donc des mitochondries parfaitement fonctionnelles, étaient nécessaires à la prolifération des cellules tumorales, parce que la production d’ATP active une voie biochimique indépendante, la production de pyrimidines. Ces molécules sont des composants essentiels des acides nucléiques (ADN), les supports de l’information génétique. Elles ont également des fonctions régulatrices dans la cellule. Des chercheurs de l’Institut Pasteur avaient déjà montré le rôle de l’ADN mitochondrial dans les cellules cancéreuses. Ces nouvelles recherches ont permis d'identifier une nouvelle cible pour les traitements anticancéreux, qui n’était pas envisagée auparavant, c’est-à-dire en bloquant la production de pyrimidine par cette voie dans les mitochondries de cellules cancéreuses, une voie qui est nécessaire à l’apparition et à la progression du cancer.
Cette découverte est d’autant plus importante que d'autres chercheurs de l'Inserm dirigés par Alain Thierry, directeur de recherche à l'Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, ont découvert en 2020 la présence de mitochondries complètes et fonctionnelles en grande quantité dans la circulation sanguine. Ces mitochondries "libres" serviraient de messagers entre des cellules éloignées mais elles pourraient aussi participer à la dissémination des cancers et expliquer l’origine des métastases. On sait par ailleurs depuis 2016 que les cellules cancéreuses peuvent, selon leur environnement, se nourrir de glucides, de lipides ou de protéines. « Plusieurs études ont montré que des mitochondries flexibles, c’est-à-dire capables d’utiliser différents substrats pour produire de l’énergie, favorisent la croissance tumorale », indique Allan Pagano, maître de conférences à la faculté des sciences du sport de Strasbourg. Dans un milieu qui devient très acide, les cellules cancéreuses se détournent du glucose – principal carburant des cellules normales – et préfèrent consommer la glutamine, un acide aminé constitutif des protéines. Elles se mettent également à utiliser les acides gras pour alimenter leur croissance (Voir NIH).
En mars 2023, une autre équipe américaine de l'UCLA a réussi à établir, en s’appuyant sur la microscopie électronique, la tomographie à émissions de positons et un nouvel outil d'AI, une carte tridimensionnelle haute résolution de l'activité mitochondriale dans les tumeurs pulmonaires de souris génétiquement modifiées. « Notre étude a mis en lumière les flux métaboliques à l’œuvre dans différents cancers du poumon, révélant que la préférence nutritionnelle des cellules malignes peut être déterminée par les différentes catégories de leurs mitochondries et s'orienter soit sur le glucose (sucre), soit sur les acides gras libres (graisses) » souligne le Docteur Han. « Cette découverte a des implications importantes pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses efficaces ciblant les préférences nutritionnelles spécifiques à la tumeur », poursuit ce chercheur (Voir UCLA Health).
Une autre équipe américaine avait montré, dès 2005, que les mutations de l'ADN des mitochondries jouent un rôle important dans le développement du cancer de la prostate. Ces chercheurs menés par John Petros (Emory University School of Medicine and the Winship Cancer Institute) et Douglas Wallace (Center for Molecular and Mitochondrial Medicine and Genetics, University of California) ont séquencé des segments d'ADN mitochondrial issus de cancers de la prostate prélevés chez des patients. Ils ont ainsi pu mettre en évidence des mutations spécifiques, associées au cancer de la prostate, du gène COI (cytochrome oxidase subunit).
Cette mise en évidence du rôle-clé, jusqu'à présent largement ignoré, des mitochondries, comme facteur intrinsèque de cancer, s'inscrit dans le cadre très intéressant d'une remise en cause des théories longtemps dominantes sur les principales causes du cancer. De plus en plus de médecins et scientifiques pensent en effet que l'apparition d'un cancer n'est pas seulement ou principalement provoqué par une accumulation d'erreurs et de mutations génétiques liées à l'âge mais serait également lié à un dérèglement ou un affaiblissement de la fonction mitochondriale.
Pour cette théorie métabolique mitochondriale, le cancer naîtrait d’un dysfonctionnement de la respiration cellulaire, qui permet normalement à une molécule de glucose de produire 36 molécules d’ATP. Mais dans les cellules cancéreuses, cette respiration cellulaire justement est défectueuse. Si cette théorie métabolique mitochondriale rencontre de plus en plus d’écho au sein du monde scientifique, c'est parce qu’elle rend bien mieux compte du fameux "paradoxe oncogénique" qui se manifeste par le fait que de nombreux facteurs (amiante, virus oncogènes, radiations, vieillissement, inflammation…) aboutissent tous à la même conséquence, en l’occurrence la cancérisation des cellules.
C'est, qu'en effet, l'ensemble de ces dérèglements et perturbations ont comme point commun d'altérer la respiration cellulaire et d’augmenter le stress oxydatif. Le résultat de ce processus de fermentation est que de nombreuses cellules qui ne peuvent plus respirer correctement vont mourir. Les tumeurs pourraient donc être le fruit d'un mécanisme par lequel des cellules vont se mettre à augmenter leur fermentation pour compenser les défaillances de leur respiration mitochondriale. Pour Thomas Seyfreid et Christos Chinopoulos, « La plupart des cellules tumorales, quelle que soit leur origine tissulaire ou leurs anomalies génomiques, dépendent largement du métabolisme de la fermentation par les voies de la glycolyse et de la glutaminolyse pour la synthèse des métabolites de croissance et de l'ATP. Aucune cellule tumorale ne peut croître ou survivre sans métabolites ni énergie. La stratégie la plus simple pour gérer le cancer dans le cadre de la théorie métabolique mitochondriale consiste à restreindre la disponibilité du glucose et de la glutamine ». Cette théorie en plein essor du métabolisme mitochondrial est notamment défendue de manière argumentée par le cancérologue Laurent Schwartz, dans son essai, "Les clés du cancer". Pour cet éminent scientifique, certaines molécules, déjà bien connues en biologie, pourraient avoir la capacité de rétablir un métabolisme normal des cellules, comme le bleu de méthylène, ou l’acide lipoïque, qui provoque l'apoptose des cellules cancéreuses. Pour Laurent Schwartz, « Ces anciennes molécules sont potentiellement très efficaces contre le cancer, comme le montrent les essais faits sur les cellules et les souris ».
En 2022, une autre équipe américaine dirigée par Sitaram Emani, chirurgien cardiovasculaire et chef de service au Boston Children’s Hospital, a réalisé pour la première fois une greffe de mitochondries qui a permis de sauver la vie d'une petite fille de 6 ans atteinte d'une grave malformation cardiaque (Voir National Geographic). Ces scientifiques sont persuadés que l'injection de mitochondries pourrait permettre la réparation cellulaire des lésions du cœur, du cerveau ou d'autres organes. Michael Levitt, maître de conférences en neurochirurgie à l'université de Washington, travaille également sur la transplantation de mitochondries dans le cerveau de patients victimes d'un AVC. Pour lui, il ne fait pas de doute que les transplantations mitochondriales sont appelées à révolutionner le traitement de nombreuses maladies, qu'il s'agisse du cancer, des maladies cardiovasculaires et des maladies neurodégénératives.
Pour le Professeur Keshav Singh, spécialiste des mitochondries et fondateur de la Mitochondria Research and Medicine Society aux États-Unis et en Inde, « La dysfonction mitochondriale est une cause universelle de maladie et de vieillissement ». Singh et son équipe ont montré en 2018 que des souris ayant une fonction mitochondriale altérée présentaient des signes visibles de vieillissement prématuré, comme une peau ridée ou une perte de poils. Mais lorsque ces chercheurs ont réactivé le gène pour augmenter le nombre de mitochondries, les souris ont retrouvé leur pilosité et la tonicité de leur peau et ont pris un véritable "coup de jeune", qui semble lié à la restauration de la fonction des mitochondries chez ces animaux.
En 2020, des chercheurs américains ont réussi à modifier génétiquement les mitochondries en utilisant un nouvel outil d'édition génomique, baptisé "éditeur de base" qui permet de dépasser les limitations et contraintes propres à l'outil CRIPR CAS9, qui ne permet pas d’introduire de l'ARN dans les mitochondries. Ce nouvel éditeur, mis au point par les équipes de David Liu, Beverly Mok (Harvard) et Marcos de Moraes (Université de Washington à Seattle), a permis pour la première fois de réussir des éditions génomiques sur des génomes mitochondriaux. Cette nouvelle technique va également permettre d’étudier les effets des mutations mitochondriales, ce qui était très difficile jusqu'à présent (Voir hhmi).
La connaissance et l'utilisation des mitochondries ouvrent également de grands espoirs dans le traitement des maladies neurodégénératives. Une équipe de chercheurs de Scripps Research travaille sur une approche originale visant à restaurer les connexions neuronales chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer. L’équipe de recherche de Scripps Research, sous la direction de Stuart Lipton, s’est focalisée sur l’exploration des dysfonctionnements mitochondriaux. Ces chercheurs ont identifié un processus pathologique clé, la S-nitrosylation, qui altère le fonctionnement des enzymes du cycle de Krebs, une voie métabolique indispensable à la production d’énergie cellulaire sous forme d’ATP. Cette altération réduit de manière dramatique la capacité énergétique des neurones et entraîne également la dégénérescence des synapses, composants essentiels à la communication entre les neurones. Ces recherches montrent de manière convaincante que des perturbations au niveau mitochondrial semblent contribuer fortement à la progression de la maladie d’Alzheimer.
Pour s'attaquer à ce déficit énergétique, les chercheurs ont adopté une approche innovante en administrant aux cellules nerveuses un analogue du succinate, maillon-clé du cycle de Krebs, dont la production est entravée par la S-nitrosylation. Cet analogue a permis de surmonter le blocage métabolique et de rétablir la production d’énergie au sein des mitochondries. Résultat : les trois quarts des connexions synaptiques perdues ont été restaurées dans les modèles cellulaires dérivés de patients atteints de maladie d’Alzheimer. Cette avancée ouvre une nouvelle voie de recherche contre la maladie d’Alzheimer, en mettant en lumière l’importance des mitochondries dans la santé neuronale. Stuart Lipton souligne l’urgence de développer de nouveaux composés plus efficaces qui ciblent spécifiquement les dysfonctionnements mitochondriaux observés dans Alzheimer (Voir Scripps Research).
J’évoque enfin cette étude passionnante, publiée il y a quelques jours (Voir Nature Cancer) et réalisée par des chercheurs Écossais et Américains. En réalisant différentes manipulations de l'ADN des mitochondries, ils ont mis en évidence leur influence directe et surprenante dans la réponse des tumeurs aux traitements d'immunothérapie. On le sait, les immunothérapies aident l'organisme à mobiliser ses propres défenses immunitaires pour combattre de manière ciblée et durable le cancer avec ses propres ressources. Or il s'avère que ces thérapies en plein essor seraient encore plus efficaces chez les patients présentant certaines mutations mitochondriales.
Étonnamment, ces chercheurs ont découvert que les tumeurs présentant des niveaux élevés de mutations de l’ADNmt répondent deux fois mieux au traitement par un médicament d’immunothérapie appelé nivolumab. Le nivolumab est un inhibiteur de check-point, un médicament qui agit en libérant un "frein » sur le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses. Il est actuellement utilisé pour traiter plusieurs cancers différents, notamment le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du foie et le cancer de l’intestin. L’objectif de ces scientifiques est d’arriver à tester systématiquement les mutations de l’ADN mitochondrial, ce qui permettrait aux médecins de déterminer quels patients bénéficieront le plus de l’immunothérapie avant de commencer le traitement. En outre, la connaissance fine des effets des mutations de l’ADN mitochondrial pourrait rendre enfin sensibles à l’immunothérapie les cancers aujourd’hui résistants à ces traitements, ce qui permettrait de proposer à bien plus de malades des immunothérapies ciblées et efficaces.
On le voit, les thérapies mitochondriales qui s’annoncent sont promises à un avenir radieux, non seulement pour traiter les cancers, les maladies cardiovasculaires, le diabète ou l’obésité mais aussi pour s’attaquer aux redoutables maladies neurodégénératives qui tiennent encore la médecine en échec, comme Alzheimer, Parkinson ou la sclérose en plaques. Ces thérapies pourraient notamment prendre la forme de transplantation de mitochondries, préalablement transformées et reprogrammées génétiquement grâce aux nouveaux outils d’édition génomique comme l’édition de base. Enfin, au-delà même de leur immense potentiel contre ces multiples pathologies, les thérapies mitochondriales sont appelées à jouer également un rôle majeur pour contrer efficacement les effets biologiques du vieillissement et reculer de manière décisive les limites de la longévité humaine.
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
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