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La médecine va-t-elle nous offrir l'éternelle jeunesse ?

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Edito : La médecine va-t-elle nous offrir l'éternelle jeunesse ?

Jeudi, 04/12/2014 - 23:00 0 commentaire
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Depuis une dizaine d'années, les mécanismes complexes et multiples qui influent sur le vieillissement et déterminent notre longévité se dévoilent peu à peu et, dans cette quête du secret de jouvence, les biologistes vont de surprise en surprise. La première découverte de taille est que la plupart des gènes découverts qui semblent associés à la longévité sont communs à de nombreuses espèces vivantes, ce qui confirme, au-delà de la grande diversité de ces espèces, la profonde unité du vivant.

Jusqu’à présent, un lien entre nutrition et longévité avait été établi via un système hormonal, la voie de signalisation de l’insuline et du facteur de croissance IGF-1 (insulin like growth factor). De nombreux travaux ont permis de montrer que chez le ver, mais également chez la souris, le fait de réduire l’activité de ce système, donc en alimentant moins, allonge la durée de vie. 

En 2007, l’équipe d’Andrew Dillin (Salk Institute, La Jolla, USA) a par exemple étudié chez le nématode Caenorhabditis elegans les protéines qui régulent la voie de signalisation insuline/IGF-1. Ces chercheurs ont montré que deux de ces protéines, SMK-1 et DAF-16, semblent réguler l’expression de gènes liés à la longévité. En inactivant l’une ou l’autre de ces protéines, les chercheurs ont constaté que seul SMK-1 était indispensable pour qu’un ver soumis à la restriction calorique vive plus longtemps.

Cette équipe a ensuite pu montrer le lien qui existait entre la protéine SMK1 et le gène PHA-4. Sans ce gène, en effet, la restriction calorique perd son pouvoir d’accroissement de la longévité. En revanche, lorsque ce gène PHA-4 est stimulé, les effets de la diète augmentent. « Apparemment, ce gène agit en totale indépendance par rapport à la voie de l’IGF-1 », précisent les auteurs de cette étude, parmi lesquels Hugo Aguilaniu, qui travaille à l’Ecole Normale Supérieure (ENS) de Lyon.

Le gène PHA-4 a trois équivalents chez l’homme qui prennent la forme de gènes appartenant à la famille des FoxA. Mais avant d’intervenir sur ces gènes, il reste un long chemin à parcourir pour montrer que la restriction calorique est aussi efficace chez l’être humain que chez la mouche ou le ver.

Heureusement, au cours de ces dernières années, les découvertes et avancées sur la biologie fondamentale du vieillissement se sont accélérées : en 2011, des chercheurs du Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule, à Lyon, ont révélé, à partir du ver nématode, l'un des mécanismes moléculaires fondamentaux impliqués dans le vieillissement et ont identifié un gène qui joue un rôle clé dans la longévité, le nhr-80. En 2012, une étude américaine portant sur le génome d'un grand nombre de centenaires a montré que 130 gènes au moins étaient impliqués dans la longévité. Mais parmi ceux-ci, le gène APOE semble statistiquement déterminant dans la grande longévité.

Fin 2012, une équipe de recherche allemande de l'Université Christian Albrecht et de l'Hôpital universitaire de Kiel ont montré, pour leur part, qu'un gène baptisé FoxO semble lui aussi jouer un rôle clé dans la longévité humaine et animale. Pour arriver à ces conclusions, ces chercheurs ont travaillé sur des hydres d'eau douce et ont montré que celles-ci pouvaient garder pendant plusieurs décennies leur vitalité grâce à ce gène FoxO (Voir Forschung und Wissen).

Des copies d'hydre ont été observées depuis plus de cinquante années en laboratoire et celles-ci sont aujourd'hui aussi actives et en bonne santé qu'au début de l'expérimentation. L'explication réside dans les cellules souches du polype qui ne perdent jamais leur capacité à se diviser continuellement. Comme le souligne Thomas Bosch, qui a conduit ces travaux, « Nous avons à présent la preuve d’un lien direct entre le gène FoxO et le vieillissement et des études récentes chez les personnes centenaires ont montré qu'elles possédaient un gène FoxO très actif ».

Début 2014, une autre équipe américaine de l’Institut Buck pour la recherche sur le vieillissement a montré, en travaillant sur le ver Caenorhabditis elegans, qu’en modifiant le métabolisme génétique d’une espèce de ver, il était possible de multiplier par cinq son espérance de vie. Ces travaux ont permis de montrer qu’il était possible d’agir sur le métabolisme génétique des vers pour augmenter leur espérance de vie.

Par quel moyen ? En bloquant les molécules qui contrôlent l’action de l’insuline et en agissant sur une enzyme appelée « cible de la rapamycine » (mTOR). « Ces vers ont pu vivre l’équivalent humain de 400 à 500 ans » précise le Docteur Pankaj Kapahi, principal auteur de l’étude, qui ajoute « Il est très probable que les interactions entre ces gènes soient très actives chez les personnes assez chanceuses pour vivre une longue vie en bonne santé ». La prochaine étape de ces recherches va consister à vérifier sur la souris et d’autres mammifères l’efficacité de ce mécanisme « anti-vieillissement » en les traitant avec de la rapamycine, un immunosuppresseur qui annule la voie métabolique de la mTOR. 

Autre avancée intéressante : il y a deux mois, l’équipe lyonnaise d'Hugo Aguilaniu (Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule (LBMC – CNRS/ENS de Lyon/ Université Claude Bernard Lyon 1) a publié une étude qui montre qu’une hormone, l'acide dafachronique, augmente la longévité et diminue la fertilité (Voir Nature).

L'équipe d'Hugo Aguilaniu a identifié chez le ver C. elegans une hormone produite en réponse à la restriction calorique. Cette hormone est à la fois impliquée dans l'allongement de la durée de vie et la baisse de la fertilité liée au régime hypocalorique. Cette découverte établit donc un lien direct entre l'augmentation de la durée de vie et la baisse des capacités reproductives lorsque le régime alimentaire est pauvre en calories. 

Mais cette équipe a également découvert le récepteur sur lequel l'acide dafachronique agit, dans le noyau des cellules. Hugo Aguilaniu espère parvenir à dissocier ces deux types de réponses, afin de provoquer artificiellement l'effet protecteur vis-à-vis des maladies liées à l'âge, mais sans en subir les effets néfastes.

Récemment, des scientifiques américains de l’Université d’Harvard et australiens de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud, dirigés par David Sinclair, ont réussi à « mettre en veille» les gènes responsables du vieillissement et à activer les gènes de la jeunesse chez la souris. « Nous avons nourri les souris avec une molécule appelée NMN et le processus de vieillissement s’est complètement inversé dans les muscles en une semaine de traitement. Nous cherchons à présent à inverser tous les aspects du processus de vieillissement », précise David Sinclair.

Fait encourageant, les molécules qui ont allongé la durée de vie des souris sont sans danger pour les êtres humains et possèdent par ailleurs des propriétés anti-inflammatoires.

A titre anecdotique, le Professeur Sinclair, qui travaille à l’Ecole Médicale d’Harvard, est un scientifique de renommée mondiale qui considère que boire régulièrement un verre de vin rouge peut allonger l’espérance de vie grâce à la présence de resvératrol, une molécule possédant des propriétés anti-oxydantes puissantes…

Il faut également évoquer de passionnantes recherches effectuées sur le rat-taupe glabre, un petit rongeur très laid qui possède une longévité et une vitalité exceptionnelles, vit plus de 30 ans en pleine forme et n’a jamais de cancer. Selon une étude publiée fin 2013 et réalisée sous la direction d’Andrei Seluanov (Université de Rochester aux Etats-Unis), ce petit mammifère possède une machinerie cellulaire particulièrement efficace, notamment au niveau de ses ribosomes (les unités chargées de la production des protéines). Le rat-taupe nu possède en effet trois bandes d’ARNr, au lieu de deux comme c’est le cas chez les autres animaux. Grâce à cette singularité biologique, cet animal est capable de produire des protéines qui contiennent 40 fois moins de fautes que celles des souris ! « Des protéines sans altérations sont plus efficaces et permettent à l’organisme de mieux fonctionner », indique Andrei Seluanov, le directeur de cette étude (Voir PNAS).

Mais si la génétique et les mécanismes biologiques jouent certainement un rôle important dans le vieillissement et la longévité humaine, l’environnement et nos modes de vie ont sans doute un impact au moins aussi grand sur notre durée de vie. A cet égard, une étude publiée dans le « Lancet Oncology » a montré qu'en adoptant simplement un mode de vie plus sain, des hommes avaient réussi à augmenter de 10 % la longueur de leurs télomères en 5 ans…

On l’oublie souvent mais en un peu plus d’un siècle, l’espérance de vie globale de notre espèce a davantage progressé que pendant les 2000 ans qui les avaient précédés, passant d’environ 35 ans au début du XXème siècle à plus de 70 ans aujourd’hui ! En 2010, la France comptait 15 000 centenaires, soit treize fois plus qu’en 1970 et trente fois plus qu’en 1950. Et ce nombre pourrait être encore multiplié par dix d’ici 2050.

Aujourd’hui, l’espérance de vie à la naissance atteint en France 78,7 ans pour les hommes et 85 ans pour les femmes (chiffres 2013). Mais il faut bien comprendre que ce chiffre est largement virtuel car il estime l’âge que peut espérer atteindre un enfant qui vient de naitre, compte tenu des conditions de mortalité qui existaient au moment de sa naissance. Dès lors, on comprend aisément qu’un bébé né en 2014 ne connaîtra pas tout au long de sa vie les conditions de mortalité de son année de naissance et vivra très probablement en moyenne plus longtemps que son espérance de vie à la naissance ne le prévoyait. L'Insee a d’ailleurs calculé qu’en intégrant cette vision « prévisionnelle » de l’espérance de vie, on pouvait estimer qu’elle atteindrait en France 91,1 ans pour les femmes et 86 ans pour les hommes, à l’horizon 2050.

Mais depuis 2006, plusieurs études ont montré que, si l’espérance de vie à la naissance continuait à progresser au même rythme en France et en Europe (environ quatre mois par an), l'espérance de vie sans incapacité » (EVSI) avait, pour sa part, légèrement diminué, passant de 62,7 ans à 61,9 ans entre 2008 et 2010, pour les hommes et de 64,6 ans à 63,5 ans pour les femmes.

Néanmoins, une étude publiée par l'Insee en avril 2013 précise que l’espérance de vie en bonne santé perçue (années de vie où les gens se perçoivent en bonne santé) a augmenté en Europe de façon significative depuis 2005, de 1,5 an pour les hommes et de 1,6 an pour les femmes, plus que les gains de l’espérance de vie totale. Cette situation paradoxale s’expliquerait par le fait qu’en dépit d’un léger tassement de la durée de vie sans maladies graves ou chroniques, nos concitoyens éprouvent tout de même, au niveau de leur « ressenti » le sentiment que leur durée de vie en bonne santé continue à croître, ce qui pourrait résulter d’une détection plus précoce de certaines pathologies liées au vieillissement et d’une amélioration globale dans la prise en charge de ce type de maladies.

Bien qu’il soit encore trop tôt pour savoir si cette légère régression de notre espérance de vie en bonne santé est un « accident de parcours » sans lendemain sur la route de l’accroissement continu de la longévité humaine ou marque au contraire une tendance plus profonde qui va se confirmer dans les décennies à venir, elle est prise très au sérieux par la communauté scientifique. Nos responsables politiques commencent également à s’en préoccuper et un changement de paradigme est en train de s’opérer dans la conception que notre société se fait de la vieillesse. A quoi bon en effet continuer à gagner chaque décennie deux ans et demi d’espérance de vie à la naissance si parallèlement notre espérance de vie en bonne santé et en pleine capacité stagne ou régresse !

Face à cette situation nouvelle, les nouveaux défis de la science et de la biologie vont donc consister à reculer les limites « naturelles » actuelles du vieillissement et de la longévité en agissant directement sur les mécanismes biologiques et génétiques fondamentaux qui régissent ces phénomènes complexes. Mais le défi est double car il s’agit non seulement de permettre aux êtres humains qui naissent aujourd’hui de vivre en moyenne plus d’un siècle mais également de leur assurer cette longue vie en pleine santé et sans maladie invalidante.

Dans les années à venir, l’arrivée de la bioinformatique et des nanotechnologies va permettre, j’en suis convaincu, une nouvelle accélération des progrès en matière de compréhension du vieillissement et d’augmentation de la longévité humaine et je ne me risquerai pas à faire des prédictions dans ce domaine car la plupart des spécialistes et démographes qui s’y sont essayés ont été démentis par les faits, notamment ceux qui affirmaient doctement dans les années 1950 qu’il était impossible que l’espérance de vie humaine dépasse en moyenne les 80 ans…

Aujourd’hui, nous devons bien admettre que personne ne connaît les limites réelles ultimes de la longévité humaine, à supposer que ces limites existent, ce que certains scientifiques contestent ! Mais après tout, si les trois milliards et demi d’années d’évolution du vivant ont permis l’apparition et le développement de certaines espèces animales pouvant vivre plusieurs siècles et de certaines espèces végétales dont la durée de vie se compte en millénaires, on ne voit pas pourquoi l’homme, dont l’intelligence et l’imagination sont sans limites, ne parviendrait pas à rendre possible le vieux et fascinant mythe biblique de Mathusalem qui vécut sept cent quatre-vingt-deux ans…

René TRÉGOUËT
Sénateur Honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

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