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Maladie d’Alzheimer : de nouvelles avancées fondamentales

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Edito : Maladie d’Alzheimer : de nouvelles avancées fondamentales

Jeudi, 14/10/2021 - 23:00 0 commentaire
Maladie d’Alzheimer : de nouvelles avancées fondamentales zoom

Avant-Propos :

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Je ne suis pas un spécialiste d'appels aux dons. Je n'utilise certainement pas les meilleurs mots. Pendant 20 ans de 1998, les grands organismes de Recherche français (CNRS, INSERM, CEA, INRIA, INRA, CNES, IFREMER) apportaient chaque année une petite subvention à l'ADIST qui nous permettait de publier RT Flash chaque semaine gratuitement et sans aucune publicité. En 2018, le Trésor a jugé que les petites subventions accordées à l'ADIST ne se justifiaient plus. Ainsi, à partir de 2019, pour permettre à RT Flash de survivre, nous avons lancé nos campagnes annuelles de dons. Nous avons confié ces collectes annuelles à HELLOASSO. Nous les remercions du sérieux avec lequel ils remplissent leur mission.
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René Trégouët
Sénateur Honoraire
Créateur du Groupe de Prospective du Sénat
Rédacteur en Chef de RT Flash

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EDITORIAL :

Je reviens cette semaine sur un sujet particulièrement grave, la maladie d’Alzheimer. Si j’ai souhaité à nouveau vous parler de cette redoutable pathologie neurodégénérative, c’est parce que plusieurs avancées scientifiques récentes, intervenues au cours de ces derniers mois, sont venues transformer la vision que nous avions de cette maladie et ouvrir de nouvelles pistes de traitements.

Mais avant d’évoquer ces découvertes, rappelons l’ampleur de ce fléau. Au niveau mondial, l’OMS estime, dans ses dernières estimations, que la maladie d’Alzheimer touche au moins 35 millions de personnes (avec 8 millions de nouveaux cas par an) dans le monde, et représente environ les deux tiers de l’ensemble des démences. Compte tenu du vieillissement attendu de la population mondiale, le nombre de malades pourrait dépasser les 100 millions d’ici 2050. En France, cette terrible maladie touche à présent plus d’un million de personnes – c’est-à-dire plus que la sclérose en plaques, l’épilepsie et la maladie de Parkinson réunies – et 200 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.

Contrairement à l’idée qui a longtemps prévalu, la maladie d’Alzheimer est à présent reconnue comme une cause de décès à part entière et provoquerait au moins 20 000 morts par en France, ce qui en ferait la 5ème cause de décès. Mais selon le Professeur Amouyel, l’un de nos meilleurs spécialistes, ce chiffre serait très sous-estimé. Il est vrai qu’en 2014, une retentissante étude conduite par le Docteur Bryan James, du Centre médical de l'Université Rush (Chicago) avait montré qu’aux Etats-Unis, cette maladie entraînait six fois plus de morts que prévu (500 000 par an au lieu de 80 000) (Voir Neurology), faisant de cette pathologie une cause de mortalité aussi importante que le cancer ou les maladies cardiovasculaires.

Fléau médical, cette maladie, qui est diagnostiquée en moyenne à 75 ans et touche à 60 % les femmes, est aussi un fléau financier et social qui coûte, en France, au bas mot 20 milliards (10 % de nos dépenses de santé) d’euros par an, sous forme de soins directs et d’aides aux malades. Les dernières prévisions disponibles nous indiquent que le nombre de malades pourrait atteindre les 1,3 million en 2030 et les 2 millions en 2050, soit environ 3 % de la population prévue à cette échéance.

Pourtant, depuis quelques semaines, plusieurs études passionnantes sont venues éclairer d’un jour nouveau cette maladie neurodégénérative complexe et déroutante, et relancer les espoirs d’un traitement enfin efficace. Une étude de l’Institut Scripps (Floride) a tout d’abord montré pourquoi le cholestérol pourrait favoriser l'apparition de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux établissent solidement que le cholestérol présent dans le cerveau régulerait la production de la protéine bêta-amyloïde (Aβ) (Voir PNAS). « Nous avons montré que le cholestérol agit essentiellement comme un signal dans les neurones qui détermine la quantité d'Aβ produite. Il n'est donc pas surprenant que l'apoE, qui transporte le cholestérol vers les neurones, influence le risque de maladie d'Alzheimer », a déclaré le Professeur Scott Hansen, co-auteur de l'étude.

Rappelons qu’un type de protéine bêta-amyloïde (Aβ) peut entraîner la formation de gros agrégats insolubles qui prennent la forme de plaques dans le cerveau. Dans ces recherches, les chercheurs ont bloqué la production de cholestérol dans le cerveau ; ils ont alors constaté que la production de la protéine bêta-amyloïde revenait à un niveau proche de la normale et que les plaques amyloïdes disparaissaient presque totalement. En révélant le rôle du cholestérol produit par les astrocytes dans la formation de ces plaques, ces travaux laissent espérer que le ciblage de ce processus pourrait permettre de prévenir ou de bloquer la progression de la maladie d'Alzheimer. Cette étude souligne cependant qu’il n’est ni possible, ni souhaitable, de supprimer complètement le cholestérol, molécule indispensable pour une bonne santé cognitive. L’idée est d’agir sur l'apoE, la protéine qui transporte le cholestérol, pour pouvoir moduler les niveaux de lipides dans le cerveau et réduire l'inflammation cérébrale, une caractéristique de la maladie d'Alzheimer qui contribue à la destruction du cerveau.

Une autre étude américaine récente a également été très commentée. Jusqu’à présent, il était admis que la maladie d’Alzheimer évoluait en deux temps, d’abord par une accumulation de plaques bêta-amyloïdes au niveau des neurones, ce qui finit par causer des lésions cérébrales. Ensuite, par l’apparition d’enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau qui obstruent l'intérieur des neurones. Les chercheurs pensaient logiquement que ces deux phénomènes étaient responsables de la neuroinflammation des neurones. Mais des chercheurs de l'école de médecine de l'Université de Pittsburgh (États-Unis) ont réussi à montrer, pour la première fois, que cette neuroinflammation est en réalité le principal moteur de la propagation de la protéine Tau (Voir UPMC). En utilisant l'imagerie en direct pour examiner en profondeur le cerveau de personnes atteintes à différents stades de la maladie d'Alzheimer et de personnes âgées en bonne santé, les chercheurs ont pu observer que la neuroinflammation était plus répandue chez les personnes âgées et qu'elle était encore plus prononcée chez les patients présentant des troubles cognitifs légers et ceux atteints de démence associée à la maladie d'Alzheimer. Ces travaux ont pu établir que la propagation de protéine tau dépendait de l'activation microgliale – un facteur-clé qui relie les effets de l'agrégation de la plaque bêta-amyloïde à la propagation de la protéine tau, ce qui conduit, in fine, à la démence. Comme le souligne Tharick Pascoal, auteur principal de l’étude, « Nous savons que l'accumulation amyloïde ne suffit pas à elle seule à provoquer la démence – nos résultats suggèrent que c'est l'interaction entre la neuroinflammation et la pathologie amyloïde qui déclenche la propagation de tau et conduit finalement à des lésions cérébrales étendues et à des troubles cognitifs ». Cette découverte importante suggère qu’un traitement ciblant spécifiquement la neuroinflammation pourrait être efficace chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce puisqu’il pourrait contribuer à inverser ou à ralentir l'accumulation de la protéine tau pathologique dans le cerveau et à éviter la démence.

Une autre équipe de l’Université de Californie, au lieu de se focaliser sur les moyens d’empêcher l’accumulation de plaques amyloïdes, a étudié le rôle d’une catégorie de synapses, dites « glutamatergiques ». Au cours du développement cérébral, ces synapses sont assemblées par une puissante voie de signalisation appelée voie de la polarité cellulaire planaire (PCP) (Voir Science Advances). Les chercheurs ont découvert qu’en bloquant le gène Ryk à l’aide d’anticorps spécifiques, il était possible d’empêcher la dégradation des synapses par les protéines bêta-amyloïdes. L’anticorps mis au point par l’équipe s’est également avéré efficace pour supprimer certains des signes de neuroinflammation observés dans la maladie. Ces recherches suggèrent que la voie PCP pourrait constituer une nouvelle cible de choix pour limiter, voire empêcher, la perte de synapses dans la maladie d’Alzheimer, mais aussi dans d’autres pathologies.

S’agissant du rôle, encore mal connu, des facteurs sociaux, une autre étude de l'Université Curtin (Australie) s’est intéressée au lien entre le stress chronique et la maladie d'Alzheimer en décryptant les mécanismes sous-jacents passant par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA). Ces travaux confirment que certains facteurs, génétiques ou environnementaux, peuvent avoir un impact sur l'axe HPA et donc le risque de maladie d'Alzheimer (Voir Wiley). On savait déjà que le stress psychosocial chronique était un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer. Une dérégulation de l'axe HPA, principale voie de réponse au stress, ainsi qu’une hausse des niveaux de cortisol, sont observées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et contribuent au développement de la maladie. Ces nouvelles recherches ont permis de mieux comprendre les différents mécanismes par lesquels les facteurs génétiques, qui modulent la réponse au cortisol de cellules immunitaires du cerveau et influencent l'axe HPA, peuvent également entretenir l'inflammation, un facteur clé de la neurodégénérescence. La compréhension fine de ces mécanismes moléculaires et de leurs bases génétiques spécifiques devrait permettre de développer des tests permettant d’évaluer le risque de neurodégénérescence liée au stress chronique. Cette nouvelle connaissance du lien entre stress et démence conforte l’idée d’une action sur la gestion du stress et d’une surveillance de l'utilisation chronique de glucocorticoïdes.

Evoquons également les récentes recherches de deux chercheurs français, David Blum et Thierry Burnouf, qui ont montré que les lysats plaquettaires, un ensemble de molécules issues de plaquettes sanguines prélevées dans le cadre des dons de sang mais non utilisées pour la transfusion, possédaient d’étonnantes propriétés de réparation des tissus cérébraux. Ces substances contiennent une centaine de facteurs de croissance, de protéines, de substances nutritives et de molécules anti-inflammatoires réparatrices (Voir NCBI). Dans deux modèles de souris souffrant de traumatisme crânien, les chercheurs ont ainsi appliqué le lysat plaquettaire directement au contact de la plaie. Ils ont ensuite observé, au bout d’une semaine, une nette régression du niveau d’inflammation et de stress oxydant, par rapport aux animaux traités, ainsi qu’une meilleure expression de protéines impliquées dans le fonctionnement synaptique, c’est-à-dire dans la communication entre neurones. « Nous avons montré que ces lysats plaquettaires constituent une réserve abondante de molécules neuroprotectrices et réparatrices, facilement récupérables en extrayant le contenu de plaquettes inutilisées », soulignent ces deux chercheurs qui veulent lancer un essai clinique chez des patients atteints de maladie de Charcot, de Parkinson ou d’Alzheimer, pour évaluer le potentiel thérapeutique de cette voie prometteuse.

Une autre étude intéressante, publiée il y a quelques jours, a été réalisée par l’équipe du professeur Jessica Tanis de l'Université du Delaware (Voir University of Delaware). Dans ces travaux, les chercheurs ont étudié, en utilisant C. elegans, un petit ver terrien, les facteurs concernant l'apparition et la progression de la maladie d'Alzheimer. Ils ont pu montrer que l’expression de la bêta-amyloïde, une protéine toxique impliquée dans la maladie d'Alzheimer, paralyse les vers dans les 36 heures qui suivent l'âge adulte. Mais, tandis que les vers d'une boîte de Pétri étaient complètement immobiles, les vers du même âge dans la boîte de Pétri adjacente avaient toujours leur mouvement. Ils ont ensuite découvert qu’une souche d'E. coli avait des niveaux plus élevés de vitamine B12 que l'autre. « En tant qu'êtres humains, nous avons une immense diversité génétique et des régimes alimentaires si complexes qu'il est vraiment difficile de déchiffrer comment un facteur alimentaire affecte l'apparition et la progression de la maladie d'Alzheimer. En revanche, les vers que nous utilisons ont tous exactement le même bagage génétique, ils réagissent à la bêta-amyloïde comme le font les humains, et nous pouvons contrôler exactement ce qu'ils mangent, afin que nous puissions vraiment nous concentrer sur les mécanismes moléculaires à l’œuvre »  a déclaré la Professeure Tanis qui dirige ces recherches. Ces travaux ont montré qu’en donnant de la vitamine B12 aux vers déficients pour cette vitamine, la paralysie apparaissait beaucoup plus lentement, ce qui suggère fortement le rôle bénéfique de la vitamine B12. Les vers présentant de forts niveaux de vitamine B12 avaient également des niveaux d'énergie plus élevés et un stress oxydatif plus faible dans leurs cellules.

En France, une étude inédite vient de démarrer au CHU de Lille, pour évaluer l’effet de la caféine dans la maladie d’Alzheimer débutante. Cet essai thérapeutique inclut 248 patients recrutés dans les 17 centres mémoire du réseau Méotis des Hauts-de-France, des CHU de Caen et de Rouen. Ces patients volontaires suivent un régime sans caféine (café, thé et chocolat noir sont exclus) durant 10 mois. Certains recevront ensuite des gélules de caféine et d’autres un placebo durant 6 mois. L’équivalent de 400 mg par jour, soit 200 mg le matin et autant le midi. Une dose qui correspond environ à 4 expressos par jour. Une évaluation de la mémoire, de l’attention et des autres fonctions cognitives a lieu au début de l’étude et après 6 mois de traitement. Ceci pour vérifier que la consommation quotidienne de caféine est bénéfique dans la maladie d’Alzheimer. « Cet essai vise à tester la caféine comme médicament en espérant des effets positifs. Les résultats finaux seront connus d’ici à 3 ans », conclut David Blum, directeur scientifique de l’essai CAFCA et chercheur en neurosciences.

Les chercheurs du collège Morsani (Université de Floride), dirigés par le Docteur Hariom Yadav, ont découvert pour leur part comment le fenchol, un composé aromatique du basilic, réduisait la neurotoxicité dans le cerveau d'Alzheimer (Voir USF Health). Dans ces travaux, les chercheurs sont parvenus à montrer que l'inhibition du récepteur FFAR2 contribue à l'accumulation anormale de la protéine Aβ provoquant une neurotoxicité liée à la maladie d'Alzheimer. Ensuite, ils ont effectué un criblage virtuel à grande échelle de plus de 144 000 composés naturels pour trouver des candidats potentiels qui pourraient imiter le même effet bénéfique des AGCC produits par le microbiote. L’étude a confirmé que le fenchol permettait d’éliminer plus rapidement la protéine amyloïde qui est éliminée du cerveau.

A plus long terme, les chercheurs espèrent également parvenir à reprogrammer directement certaines cellules du cerveau pour les transformer en neurones. C’est notamment le but que s’est fixé une équipe de chercheurs associant l’Inserm, le CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1. Ces scientifiques ont réussi à transformer des cellules gliales du cerveau en nouveaux neurones dans un modèle de souris atteint d’épilepsie mésio-temporale, la forme d’épilepsie pharmaco-résistante la plus fréquente chez l’Homme (Voir Science Direct). Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont eu l’idée d’utiliser ces cellules gliales surnuméraires. Après avoir réussi à identifier les gènes impliqués, ils ont réussi à transformer ces cellules gliales en neurones inhibiteurs, dont les propriétés sont comparables à ceux disparus dans la maladie. En ayant recours à une chirurgie stéréotaxique, ces chercheurs ont injecté ces gènes directement dans le cerveau des souris, à l’aide de vecteurs viraux désactivés, induisant la reprogrammation des cellules gliales. Quelques semaines plus tard, presque toutes les cellules gliales ayant reçu ces gènes s’étaient transformées en nouveaux neurones. Ces scientifiques ont pu confirmer qu’il s’agissait bien de neurones fonctionnels, capables d’inhiber les neurones voisins responsables des crises d’épilepsie. Puis, grâce à des traçages des connexions entre les neurones, ils ont pu déterminer que les neurones induits étaient pleinement intégrés dans le réseau épileptique mais également plus largement dans le cerveau. Cette étude montre qu’il est possible de reprogrammer des cellules gliales en neurones pour traiter l’épilepsie, mais également d’autres maladies neurodégénératives, à commencer par Alzheimer.

Evoquons enfin une dernière étude qui porte sur la mise au point d’un test rapide et fiable qui pourrait bien bouleverser la détection et le diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Actuellement, un tel test n’existe pas et il faut procéder à un bilan complet et fastidieux des capacités cognitives. Mais des chercheurs de l’Université anglaise de Bath ont mis au point un test EEG qui utilise une nouvelle méthode pour mesurer passivement l’activité cérébrale. Dans ce test, baptisé Fastball, les participants regardent une série d'images clignotantes sur un ordinateur pendant deux minutes, tandis que leurs ondes cérébrales sont mesurées à l'aide d'un capuchon EEG (Voir Medical Xpress). Cette technique permet de détecter de petits changements subtils dans les ondes cérébrales qui se produisent lorsqu'une personne se souvient d'une image. « Le Fastball offre une façon véritablement nouvelle de mesurer le fonctionnement de notre cerveau. La personne évaluée n'a pas besoin de comprendre le test, ou même répondre. Il suffit qu’elle regarde un écran d'images clignotantes pour que nous sachions ce que son cerveau est ou n'est pas capable de faire », résume le Docteur George Stothart du Département de psychologie de l'Université de Bath.

En matière d’avancée thérapeutique, outre les quatre médicaments disponibles, mais qui ne font que ralentir l’évolution de la maladie, un nouveau traitement est autorisé depuis quelques semaines aux Etats-Unis et pourrait l’être d’ici la fin de l’année en Europe. Il s’agit de l’Aducanumab, un anticorps monoclonal développé par Biogen, qui a montré au cours des essais cliniques une réelle efficacité à détruire les plaques amyloïdes (de 59 à 71% au bout de 18 mois de traitement) dans le cerveau des malades et à freiner leur déclin cognitif, au stade précoce de la maladie. Néanmoins, de nombreux médecins et scientifiques continuent de s’interroger sur le véritable rapport bénéfice/risque de ce médicament, mettant en avant le fait qu’il entraîne, pour un tiers des patients, des effets secondaires qui peuvent être importants.

Reste qu’un autre traitement, encore expérimental, est considéré comme très prometteur par de nombreux spécialistes. Il s’agit d’une immunothérapie baptisée AADvac1, qui semble bloquer l’accumulation de la protéine Tau, fortement impliquée dans cette maladie (Voir Nature aging). Les résultats de l’essai clinique de phase II sur 196 patients, qui ont duré deux ans, ont montré que les patients ayant reçu le candidat-vaccin présentaient des niveaux élevés d'anticorps de type immunoglobuline à l’issue de ces essais. Les chercheurs ont même observé un ralentissement du déclin cognitif de 30 % chez certains patients. Toutefois, ces résultats encourageants devront être confirmés par des essais cliniques beaucoup plus larges, qui vont commencer en 2022 et devraient durer au moins trois ans.

Ces récentes avancées confirment à quel point nous avons sous-estimé l’extrême complexité de cette maladie systémique, qui se caractérise par de multiples enchevêtrements de boucles de causalité circulaires, intégrant des facteurs génétiques, mais aussi métaboliques, environnementaux, alimentaires…et psychologiques. L’un des principaux enseignements de ces études, c’est qu’il n’est plus du tout sûr que les plaques amyloïdes soient la cause de cette maladie, car nombreux sont les patients qui présentent ces lésions, sans jamais développer les symptômes d’un Alzheimer. Quant à la composante inflammatoire et immunitaire, qui semble déterminante par l’apparition de cette maladie, ses causes sont multiples, cumulatives et s’expriment sans doute selon une hiérarchie différente pur chaque malade. Rappelons également que le pire n’est jamais sûr et que l’incidence de cette maladie a certes augmenté depuis 20 ans, mais sensiblement moins vite que les prévisions épidémiologiques, sans doute à cause d’une meilleure prise en charge des maladies cardiovasculaires et d’une élévation générale du niveau d’éducation…

Ces études, toutes instructives et passionnantes, montrent également que l’importance des facteurs environnementaux, alimentaires et psychologiques (dépression chronique notamment), a été largement sous-estimée et doit être explorée de manière beaucoup plus approfondie, si nous voulons ouvrir de nouveaux fronts contre cette terrible maladie et en venir à bout le plus rapidement possible.

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

e-mail : tregouet@gmail.com

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