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Est-il possible de contrôler ou d'inverser le processus biologique du vieillissement ?

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Edito : Est-il possible de contrôler ou d'inverser le processus biologique du vieillissement ?

Vendredi, 17/02/2023 - 00:00 0 commentaire
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Entre 1900 et 2020, l’espérance de vie moyenne à la naissance dans le monde a plus que doublé, pour atteindre 73 ans. Mais ce gain sans précédent dans l’histoire de l’humanité a eu un prix : l’augmentation considérable des maladies chroniques et dégénératives associées au vieillissement, comme les cancers, les maladies cardiovasculaires, le diabète, Alzheimer, ou encore l’arthrite.

En outre, plusieurs études récentes montrent qu'il semble bien exister un "plafond de verre", c'est-à-dire un âge limite indépassable (même s'il existe quelques très rares exceptions non statistiquement significatives), qui serait de 115,7 ans pour les femmes et 114,1 ans pour les hommes. Comme le souligne le scientifique John Einmahl, « Il faut bien comprendre qu'on vit, certes, deux fois plus longtemps qu’il y a un siècle, mais les plus âgés parmi nous ne sont pas devenus plus âgés au cours des trente dernières années. Nous avons incontestablement affaire à un mur ».

Pourtant, si nous considérons les êtres vivants en dehors de notre espèce, nous sommes frappés de constater que certains animaux marins (baleines, requins, tortues, mollusques) peuvent vivre en bonne santé pendant plusieurs siècles. Nous avons donc de bonnes raisons de penser que ce qui est possible pour certaines espèces animales devrait (compte tenu de la profonde unité fondamentale du vivant) également l'être pour notre espèce, a condition bien sûr que nous parvenions à comprendre dans leur ensemble les mécanismes complexes et intriqués qui conduisent au vieillissement.

Il a fallu attendre 1993 pour que Cynthia Kenyon (Université de Californie à San Francisco) publie une étude retentissante, qui montrait qu’en modifiant un seul gène chez les minuscules vers ronds C. elegans, il était possible de doubler leur durée de vie. Cette découverte majeure montrait, pour la première fois, que le vieillissement était bien contrôlé par des gènes et des signaux biochimiques sur lesquels il était possible d’agir (Voir NIH).

En 2006, le chercheur japonais Shinya Yamanaka (Prix Nobel de Médecine en 2012) a franchi une nouvelle étape en réussissant à reprogrammer des cellules adultes et les ramener à un état embryonnaire.

Le vieillissement peut être considéré comme une conséquence du dérèglement progressif de divers mécanismes de régulation, de réparation et de contrôle qui assurent la survie et le bon fonctionnement de notre organisme. Le vieillissement se traduit notamment par une instabilité génomique, par un raccourcissement des télomères, par un dysfonctionnement mitochondrial et une diminution de l'efficacité du mécanisme de réparation de l'ADN, d’un stress lié aux molécules oxygénées dans les cellules, d’une moindre capacité des cellules souches à se renouveler et d’un accroissement des cellules sénescentes.

Pour compliquer le tout, ces différents facteurs sont interconnectés. Par exemple, le raccourcissement des télomères peut entraîner un dysfonctionnement mitochondrial. Le vieillissement peut donc être défini comme une perte de fonction des cellules et des organes qui, au fil de l’âge, remplissent de moins en moins bien leur rôle.

Le problème, c'est que, jusqu'à présent, il restait difficile d’établir une hiérarchie précise des facteurs et causalités impliqués dans ce processus inéluctable de vieillissement. Il y a quelques jours, une étude publiée par le célèbre scientifique américain David Sinclair, de l’Ecole de Médecine de Harvard, à créé l'événement en montrant que l’épigénétique se surajoute au code génétique, et constitue un programme autonome d’instructions, l’épigénome, écrit dans la chromatine, une structure associant des protéines et de l’ARN à l’ADN de nos chromosomes, qui est impliquée dans l’expression des gènes et leur réparation (Voir Science Direct).

Selon ces travaux, il serait possible de reprogrammer l’épigénome pour provoquer un rajeunissement spectaculaire des cellules. Et c’est ce que ces scientifiques ont réussi à faire, en administrant un cocktail de thérapie génique composé de trois gènes appelés Oct4, Sox2 et Klf4, actifs dans les cellules souches. Résultat : les souris bénéficiant de ce traitement épigénétique ont connu une réduction considérable des biomarqueurs du vieillissement et ont retrouvé vitalité et jeunesse.

Pour David Sinclair, il ne fait plus de doute que la perte d’information épigénétique est une cause majeure, et peut-être première, du vieillissement chez les mammifères. Même si cette théorie ne fait pas l’unanimité, il faudrait donc, selon lui, agir en priorité sur l’épigénome, ce qui permettrait, en amont, de modifier également tous les autres facteurs (génétiques, métaboliques, immunitaires et moléculaires), et voies de signalisation impliquées dans le vieillissement.

En France, l'équipe de recherche Inserm du Professeur Jean-Marc Lemaitre a été la première au monde à réussir, dès 2011, à rajeunir des cellules en les reprogrammant dans le but de régénérer nos organes vieillissants. L'application de ses découvertes sur la souris donne déjà des résultats sidérants. Celles qui sont traitées vivent 30 % plus longtemps que les autres et sont en meilleure forme, intellectuelle comme physique. Cet éminent chercheur a largement contribué à identifier neuf marqueurs de vieillissement cellulaire, à présent reconnus par la communauté scientifique, les Hallmarks of aging – ou piliers du vieillissement. Ils permettent de détecter dans le sang et de suivre précisément la sénescence de nos cellules et de notre organisme. Les travaux pionniers du Professeur Lemaitre ont montré qu’en ciblant deux de ces marqueurs du vieillissement de nos cellules, la sénescence et la déprogrammation "épigénétique", il est possible d’augmenter sensiblement la longévité, et de réduire corrélativement les nombreuses pathologies liées à l’âge.

Comme le Professeur Jean-Marc Lemaitre l’explique de manière très documentée dans son remarquable essai "Guérir de la vieillesse", publié il y a un an, il est à présent établi que les pathologies liées à l’âge – diabète, maladies cardiovasculaires, arthrose, ostéoporose, maladies neurodégénératives – ne sont que les conséquences du vieillissement de nos tissus, de nos cellules. Partant de ce constat, il propose de considérer la vieillesse, non comme un processus inévitable, mais comme une maladie qui peut être vaincue. Pour étayer sa théorie, il s’appuie notamment sur ses travaux qui lui ont permis d’accomplir des pas de géants depuis 2011. Il a non seulement montré qu’il était possible de rajeunir des centenaires, en reprogrammant leurs cellules sénescentes, mais a également établi en 2016 que cette reprogrammation pouvait améliorer la dégradation des tissus et prévenir l’apparition des pathologies liées à l’âge.

Aujourd’hui, le Professeur Lemaitre a acquis la certitude qu’une reprogrammation courte sur l’ensemble des cellules, réalisée précocement dans la vie, peut prévenir le vieillissement de nombreux tissus et l’apparition de pathologies liées à l’âge, en augmentant la longévité de 15 %.

Il y a quelques mois, des chercheurs de l’Institut Babraham (Cambridge) ont mis au point une nouvelle technique de rajeunissement des cellules de la peau. Cette technique a permis aux chercheurs de remonter l'horloge biologique cellulaire d'environ 30 ans selon des mesures moléculaires combinant une lecture épigénétique et transcriptomique, ce qui constitue une nouvelle avancée majeure, par rapport aux différentes méthodes de reprogrammation cellulaire (Voir Babraham Institute).

Ces chercheurs ont observé que leur méthode avait également un effet sur d'autres gènes associés aux maladies et symptômes liés à l'âge, comme le gène APBA2, associé à la maladie d'Alzheimer, et le gène MAF jouant un rôle dans le développement de la cataracte, qui ont tous deux retrouvé leur fonctionnement "de jeunesse". Selon le Docteur Diljeet Gill, qui a dirigé ces travaux très remarqués, « Ces résultats représentent un grand pas en avant dans notre compréhension de la reprogrammation cellulaire ». Comme le souligne le Docteur Gill, « Nous avons prouvé que les cellules peuvent être considérablement rajeunies sans perdre leurs fonctions, même si nous ne comprenons pas encore complètement le mécanisme complexe qui sous-tend ce processus assez incroyable ».

Il y a quelques semaines, des chercheurs israéliens de l'Université Ben Gourion du Néguev, en collaboration avec une équipe de scientifiques internationaux, ont identifié une protéine susceptible de prévenir la dégradation de l'ADN humain, responsable du vieillissement et des maladies neurodégénératives. Ils ont en effet découvert que la protéine SIRT6 joue un rôle clé dans la régulation de la fonction mitochondriale du cerveau (Voir Nature). Les mitochondries contribuent en particulier à la production d'énergie et à la réponse immunitaire et leur dysfonctionnement est l'une des caractéristiques du vieillissement. Les scientifiques ont découvert que la protéine SIRT6 contribue à assurer le bon fonctionnement des mitochondries.

« En vieillissant, les niveaux de SIRT6 diminuent et lorsque nous n'en avons plus assez, les déséquilibres mitochondriaux s’accumulent », explique le Docteur Debra Toiber de l'Université Ben Gourion, qui a dirigé ces recherches. Dans ces travaux, les chercheurs ont utilisé des souris dépourvues de SIRT6. Ils ont constaté que les souris souffraient d'un vieillissement accéléré et que leur durée de vie était raccourcie de trois ans à un mois. Debra Toiber estime que ces recherches pourraient à terme aider à prévenir, voire à faire régresser, des maladies liées à l'âge comme la maladie d'Alzheimer. Ces scientifiques sont persuadés que cette découverte ouvre une nouvelle voie vers des thérapies qui ralentiraient le processus de vieillissement dans son ensemble.

Il est intéressant de rapprocher ces travaux israéliens d’une autre étude récente réalisée par des chercheurs du Joslin Diabetes Center (Massachusetts). Ceux-ci ont étudié le rôle d'un mécanisme cellulaire dans l'amélioration de la condition physique par l'entraînement physique et ont identifié une intervention anti-âge qui retarde les déclins qui se produisent avec le vieillissement (Voir Joslin Diabetes). « On savait déjà que l’exercice physique permettait de prévenir les maladies dégénératives chez l'homme et de réduire la mortalité globale. Notre étude montre cette fois le rôle-clé du processus de réparation des mitochondries dans le maintien de cette fonction de protection des principales pathologies liées à l’âge », souligne le Professeur Keith Blackwell, qui a dirigé ces recherches.

Ces travaux montrent en effet que le cycle de fragmentation et de réparation des mitochondries, des organites responsables de la production d'énergie dans les cellules, est essentiel à la santé. Corrélativement, ces recherches montrent que la perturbation de la dynamique mitochondriale est fortement liée au développement et à la progression de maladies chroniques liées à l'âge, qu’il s’agisse des maladies cardiaques, du diabète de type 2, des cancers ou des maladies neurodégénératives.

Blackwell et ses collègues, en étudiant le métabolisme des vers sauvages C. elegans pendant qu'ils nageaient ou rampaient, ont observé une baisse de leurs performances physiques, liée à l'âge, au cours des 15 jours d'âge adulte de ces animaux. Les scientifiques ont également montré un changement significatif et progressif vers des mitochondries fragmentées et/ou désorganisées chez les animaux vieillissants, ce qui conforte l’hypothèse selon laquelle la dynamique mitochondriale pourrait être importante pour maintenir les capacités physiques avec l’âge.

Poursuivant leurs investigations, ces chercheurs ont montré qu’une augmentation de l'AMPK – une molécule régulatrice de l'énergie qui participe au métabolisme mitochondrial– permet de maintenir un bon niveau de forme physique malgré l’âge. Les vers génétiquement modifiés pour manquer d'AMPK présentaient en effet une forme physique réduite au cours du vieillissement ainsi qu'une diminution de leur capacité de récupération qui les empêchait de tirer tous les bénéfices de l’exercice physique en matière de prévention du vieillissement. Selon le Professeur Keith Blackwell, « Ces recherches montrent de manière convaincante comment la plasticité du réseau mitochondrial influence non seulement la forme physique, mais aussi la longévité et les risques de maladies associées au vieillissement chez l'homme ».

Si les mécanismes biologiques et génétiques du vieillissement commencent à dévoiler leurs secrets, ils sont loin, encore, d’épuiser la problématique très vaste et complexe du vieillissement qui est également intimement lié au mode vie, comme le montrent les remarquables recherches du scientifique italien de renommée mondiale, Valter Longo. Celui-ci dirige l'Institut de la longévité de l'Université de Californie du Sud ainsi que le programme Longévité et cancer de l'Institut d'oncologie moléculaire (IFOM) de Milan.

Selon lui, le régime imitant le jeûne agit sur l'activation des cellules souches du sang, ce qui renforce la capacité de l'organisme à produire les globules blancs qui combattent les infections. Originaire de Molochio, un village de Calabre, au sud de l’Italie, Longo s’est passionné pour l’étude des habitudes de vie des habitants de son village natal, qui compte un nombre anormalement élevé de centenaires en bonne santé. Ceux-ci ont une alimentation frugale, essentiellement composée de fruits, légumes, huile d'olive, et de pâtes, avec peu de protéines animales.

Au fil de ses recherches, Longo a acquis la conviction que le jeûne pouvait s’avérer très efficace pour retarder le vieillissement, et protéger contre diverses maladies associées à la vieillesse. Mais conscient des difficultés de suivre sur la durée un jeûne strict, Longo a développé et expérimenté un nouveau type de régime qui contraint notre organisme à réagir comme si nous n'avions rien mangé. C'est un régime pauvre en calories, en sucres et en protéine, mais riche en acides gras insaturés. Il a démontré que son Fasting Mimicking Diet (régime imitant le jeûne) allonge la durée de vie, revitalise le système immunitaire et réduit le risque de cancer.

Longo a montré, sur 71 adultes en bonne santé ayant suivi son régime pendant trois cycles de cinq jours consécutifs, que celui-ci provoque une réduction de la masse graisseuse, de la masse corporelle, des taux de glucose et de protéine C réactive, ce qui réduit fortement les risques de maladies cardiaques, de diabète de type 2 et d'autres pathologies chroniques liées à l'âge.

L’année dernière Longo a également démontré que ce régime améliorait la santé métabolique des patients atteints de cancer de la prostate et il recrute actuellement 500 sujets, âgés de 30 à 65 ans, pour lancer une étude comparative entre le régime normal et le régime imitant le jeûne. Il entend ainsi démontrer que le jeûne peut améliorer la santé en inversant les dommages moléculaires et cellulaires liés à l'âge, et en prévenant efficacement les pathologies liées à l’âge qui finissent presque toujours par survenir et dégrader les dernières années de notre vie.

Une étude américaine publiée fin 2022 montre qu’il est envisageable de ralentir sensiblement les effets du vieillissement simplement en faisant de l'exercice. Ces travaux suggèrent que l'exercice peut en effet rajeunir les cellules musculaires des souris de laboratoire et peut également aider à atténuer les effets néfastes du vieillissement chez l'homme (Voir Physiological Society). Pour comprendre comment un tel effet anti-âge est possible, il faut revenir à la fameuse étude publiée en 2006 par les scientifiques japonais Kazutoshi Yamanaka et Shinya Yamanaka, qui a montré qu'il était possible de reprogrammer les cellules de cette manière en utilisant seulement quatre gènes maîtres nommés Oct3/4, Klf4, Sox2 et c-Myc, et appelés depuis les facteurs Yamanaka.

Cette étude américaine a permis de comparer les profils épigénétiques (expression génique) dans les fibres musculaires squelettiques de souris qui avaient fait de l'exercice tardif et de souris qui surexprimaient les facteurs Yamanaka dans leurs muscles. Cette comparaison a permis d’établir formellement que le facteur Myc permet bien, sous l’effet de l’exercice, la reprogrammation des cellules musculaires, ce qui prouve qu’un changement de facteur environnemental peut modifier radicalement l'expression des gènes.

Cette étude est à rapprocher de récents travaux publiés par l’Université d’Harvard montrant que la pratique régulière de la marche pourrait également faire gagner plusieurs années "d’âge biologique" (Voir The Harvard Gazette). Cet âge biologique correspond à l'âge de nos cellules et de nos tissus. Il dépend de divers marqueurs physiologiques. Selon notre mode de vie, notre âge biologique peut être soit plus jeune, soit plus vieux que notre âge chronologique.

En outre, d’autres travaux récents montrent qu’un exercice intense mais bref peut réduire notre âge biologique. C’est par exemple le cas d’une étude réalisée auprès de plus de 400 000 adultes britanniques et publiée en avril 2022, qui a révélé qu'il suffisait de 10 minutes de marche rapide par jour pour avoir des télomères plus longs (partie des chromosomes associée au vieillissement) et rajeunir de 16 ans notre âge biologique en milieu de vie, un gain tout à fait considérable par rapport au faible effort quotidien à fournir…

Une autre équipe de Harvard, après avoir examiné les données de 123 000 adultes aux États-Unis sur des décennies, a montré que l’adoption de cinq habitudes simples suffit à augmenter l’espérance de vie de 14 ans chez les femmes et de 12 ans chez les hommes : une bonne alimentation, de l’exercice régulier, ne pas être en surpoids, ne pas fumer et ne pas trop boire.

En 2022, les scientifiques de l'Université du Texas ont publié les résultats d'une autre expérience édifiante, montrant chez la souris, qu’en combinant une réduction des calories et une restriction de la période d'activité de la souris, le régime augmentait de 35 % leur durée de vie. Chez l'Homme, cela se traduirait par un supplément de 25 années, en moyenne (Voir NIH).

Enfin, évoquons une dernière étude, surprenante, qui montre que le processus de vieillissement est loin d’avoir livré tous ses secrets et que les thérapies pouvant le contrecarrer pourraient bien surgir de voies de recherche a priori improbables. Il y a quelques jours, des chercheurs américains de l’Université du Texas ont en effet découvert qu’en utilisant des ondes de basse fréquence, il était possible de redémarrer la division cellulaire et de bloquer le vieillissement cellulaire (Voir Study Finds).

Concrètement, ces scientifiques ont utilisé des ultrasons de fréquence très basse, qui produisent des ondes de pression inoffensives et brèves dans les cellules. Ces recherches ont montré, de manière surprenante, que les cellules normales traitées par ces faisceaux d’ultrasons à basse fréquence retrouvaient une nouvelle jeunesse et un fonctionnement mitochondrial normal. Cette étude tout a fait passionnante montre que, face à un phénomène aussi complexe et multiforme que le vieillissement, les scientifiques doivent avoir de l'audace et ne pas craindre d'explorer de nouvelles options thérapeutiques iconoclastes.

Toutes ces recherches et découvertes récentes nous conduisent à penser que la question n'est plus de savoir s'il sera un jour possible de contrôler et de ralentir considérablement le vieillissement, mais quand cette rupture scientifique et médicale majeure dans l'histoire de l'humanité aura lieu. Cela dit, nous devons rester humbles devant l'incroyable complexité de ce processus du vieillissement qui ne cesse de dévoiler de nouvelles dimensions et des composantes inconnues, à mesure qu'on l'explore. Aussi puissantes soient-elles, les thérapies qui, demain, agiront de manière parfaitement ciblées sur le génome et l'épigénome ne pourront donner leur pleine mesure contre le vieillissement que si elles s'inscrivent dans un cadre plus global intégrant un mode de vie sain, dès l'enfance, et associant de manière personnalisée un régime alimentaire adapté (tant sur le plan quantitatif que qualitatif) et une activité physique régulière. C'est sans doute en adoptant cette stratégie d'ensemble que nous pourrons espérer vivre plus d'un siècle en bonne santé et en pleine possession de nos moyens physiques et intellectuels...

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

e-mail : tregouet@gmail.com

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