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Découverte d’un système de réparation de l’ADN inédit

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Rayons ultraviolets, alcool, tabac, prédispositions héréditaires, mutations spontanées… de nombreux facteurs endommagent constamment notre génome. Parmi ces lésions, les cassures qui touchent les deux brins de l’ADN simultanément sont les plus délétères. Notre organisme répare sans cesse ces dommages grâce à plusieurs systèmes de réparation, dont la recombinaison homologue. Cependant, lorsque ces mécanismes sont défaillants (par exemple du fait d’une mutation génétique), ils peuvent être à l’origine de l’apparition d’un cancer. Ainsi, la corrélation prouvée entre les défauts de recombinaison homologue et l’agressivité des cancers ou leur résistance aux chimiothérapies actuelles souligne le besoin criant de nouvelles thérapies ciblées anticancéreuses.

Depuis quelques années, un nouvel acteur de la réparation de l’ADN (la polymérase theta) a été identifié comme un espoir thérapeutique dans le traitement de ces cancers. L’équipe « Mécanismes alternatifs de réparation de l’ADN dans les cancers » menée par le Docteur Raphaël Ceccaldi, chercheur Inserm à l’Institut Curie, vient d’élucider le mécanisme d’action de cette polymérase et la raison pour laquelle cette enzyme est indispensable au développement des cancers du sein et de l’ovaire.

Pour la première fois, les scientifiques ont montré que la polymérisé thêta intervient là où les autres voies de réparation de l’ADN ne fonctionnent pas. Alors que le dogme était que la réparation de l’ADN était impossible au cours de la division cellulaire des cellules (lorsque l’ADN est extrêmement compacté), l’équipe de l’Institut Curie a démontré que la polymérisé thêta est active spécifiquement pendant la mitose lorsque les autres acteurs de la réparation sont inefficaces.

« Avec mon équipe à l’Institut Curie, nous scrutons les mécanismes que la cellule met en place pour réparer son ADN, permettant notamment la survie des cellules cancéreuses. C’est grâce à la compréhension de tels mécanismes que nous pouvons échafauder de nouvelles pistes pour déjouer le cancer », explique le Docteur Raphaël Ceccaldi, chercheur Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie. « Nos découvertes sur le rôle et le fonctionnement de la polymérase théta dans le maintien de l’intégrité du génome nous laisse entrevoir des perspectives thérapeutiques nouvelles contre le cancer, notamment du sein et de l’ovaire. »

Grâce à une collaboration avec l’équipe du Dr Sophie Zinn-Justin, chercheuse au CEA (Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie), les chercheurs sont allés encore plus loin : ils ont démontré que, pour réparer l’ADN, la polymérisé thêta devait être activée par une enzyme présente spécifiquement pendant la division cellulaire. De plus, les mécanismes permettant cette activation de la polymérisé thêta semblent avoir été extrêmement conservés au cours de l’évolution. Cela suggère qu’ils jouent un rôle important dans le maintien de la stabilité du génome nécessaire au développement des organismes eucaryotes.

L’équipe du Docteur Raphaël Ceccaldi a également mis en évidence que l’inhibition de la polymérisé thêta durant la division cellulaire par mitose empêche la bonne réparation de l’ADN et conduit par conséquent à la mort des cellules cancéreuses. Avec près de la moitié des cancers du sein et de l’ovaire présentant des défauts de réparation de l’ADN par recombinaison homologue, cette étape constitue donc un point d’attention majeur pour lutter contre ces cancers.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Nature

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• Publié dans : Biologie & Biochimie
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