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Découverte d'un nouveau récepteur dans la voie de signalisation de la douleur

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Découverte d'un nouveau récepteur dans la voie de signalisation de la douleur

Mardi, 14/01/2025 - 05:05 0 commentaire
Découverte d'un nouveau récepteur dans la voie de signalisation de la douleur zoom

Des chercheurs du NYU Pain Research Center ont découvert un nouveau récepteur du facteur de croissance nerveuse qui joue un rôle important dans la signalisation de la douleur. Ces résultats ouvrent la voie vers de nouveaux traitements contre l'arthrite et d'autres formes de douleur inflammatoire et cancéreuse, sans les effets secondaires qui ont conduit à l'échec des thérapies récentes dans les essais cliniques.

Le facteur de croissance nerveuse est une protéine qui stimule le développement des neurones. C'est également un puissant moteur de douleur chez les animaux et les humains, et il est libéré par les cellules des tissus blessés ou malades. Pour transmettre les signaux de douleur, le facteur de croissance nerveuse se lie à un récepteur appelé récepteur kinase A de la tropomyosine, ou TrkA.

Les anticorps monoclonaux – des protéines fabriquées en laboratoire qui imitent nos anticorps naturels et se lient à des protéines spécifiques pour traiter des maladies – sont apparus comme un traitement prometteur contre la douleur chronique en ciblant le facteur de croissance nerveuse et en le séquestrant. Des essais cliniques ont montré que les anticorps monoclonaux ont mieux soulagé la douleur arthrosique que le placebo ou d’autres médicaments, mais comme certains patients ont présenté une aggravation des lésions articulaires, les traitements n’ont pas été approuvés.

Dans une série d’études utilisant des neurones de souris et humains, les chercheurs ont découvert un nouveau récepteur du facteur de croissance nerveuse : la neuropiline-1 (NRP1), une protéine exprimée dans les neurones et d’autres types de cellules. Pour déterminer cela, ils ont observé que le facteur de croissance nerveuse possède une série d’acides aminés connus pour permettre à d’autres protéines de se lier à NPR1. NRP1 a également été exprimé dans les mêmes cellules au niveau du récepteur du facteur de croissance nerveuse TrkA.

En examinant les neurones sensibles à la douleur, les chercheurs ont découvert que NRP1 pouvait se lier au facteur de croissance nerveuse avec une affinité élevée et que, lorsque NRP1 était bloqué dans les neurones des souris et des humains, il empêchait le facteur de croissance nerveuse de signaler la douleur. Les chercheurs en ont conclu que NRP1 est un co-récepteur du facteur de croissance nerveuse, car contrairement à TrkA, NRP1 n'est pas connu pour émettre un signal seul. « Nos résultats suggèrent que la neuropiline-1 est nécessaire au facteur de croissance nerveuse pour signaler la douleur, même s'il la régule indirectement », a déclaré Bunnett.

Les chercheurs ont découvert deux mécanismes expliquant le rôle du NRP1 dans la douleur. Premièrement, lors de la liaison au facteur de croissance nerveuse, NRP1 augmente la concentration locale du facteur de croissance nerveuse présentée à TrkA, le récepteur de signalisation. De plus, NRP1 s'est avéré être un chaperon moléculaire, ou une protéine qui facilite le trafic d'autres protéines dans la cellule ; dans ce cas, TrkA. NRP1 interagit avec TrkA et l'amène de l'intérieur de la cellule jusqu'à la membrane plasmique à la surface. Cela augmente la quantité de TrkA à la surface de la cellule pour reconnaître le facteur de croissance nerveuse et signaler la douleur.

Ces chercheurs ont identifié une protéine, la G Alpha Interacting Protein C-terminus 1 (GIPC1), qui semble jouer un rôle essentiel dans la connexion de TrkA et de NRP1 et dans la signalisation de la douleur. GIPC1 relie TrkA et NRP1 à une molécule spécifique qui transporte le complexe de signalisation de la douleur à l'intérieur de la cellule, ce qui peut entraîner une douleur soutenue ou chronique. « Nous pourrions tester ces anticorps monoclonaux qui ciblent NRP1 dans des modèles de douleur », a déclaré Bunnett. « Comme ces traitements cibleraient les récepteurs à la surface des neurones sensibles à la douleur, cette spécificité pourrait éviter les effets secondaires observés avec d'autres anticorps monoclonaux qui séquestrent tous les facteurs de croissance nerveuse dans le corps ».

NYU : https://www.nyu.edu/about/news-publications/news/2024/december/nerve-growth-factor-receptor-pain.htmltt

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