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Le coronavirus détourne la réponse immunitaire pour attaquer les cellules respiratoires et intestinales
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C’est une découverte d’une importance majeure qui vient d'être faite par une équipe internationale de recherche d'une soixantaine de chercheurs internationaux. Ces scientifiques ont en effet compris comment le coronavirus SARS-CoV-2 se sert d’un mécanisme naturel de défense contre les virus pour s’attaquer à une multitude de tissus et d’organes dans la maladie Covid-19. Cette équipe a montré que le coronavirus tire avantage du fait que les cellules immunitaires produisent de l’interféron, une molécule antivirale, pour paradoxalement infecter un grand nombre de cellules du corps humain.
Ces chercheurs américains, sud-africains, français et britanniques, ont utilisé un outil de biologie moléculaire sophistiqué : le « séquençage des ARN messagers sur cellules uniques » ou single-cell RNA-sequencing (ScRNA-seq) qui permet de détecter quels gènes sont particulièrement actifs dans chacune des cellules du tissu ou de l’organe étudié.
Comme l'expression d’un gène implique que l’ADN soit converti en ARN messager, la présence de ces molécules d’ARN renseigne sur le fonctionnement des gènes. La technologie RNA-seq permet ainsi d’évaluer l’activité des gènes dans chacun des sous-types cellulaires que renferme un tissu ou un organe. Elle renseigne donc sur le niveau d’expression de ces gènes.
Rappelons que le coronavirus SARS-CoV-2 utilise comme porte d’entrée dans les cellules qu’il infecte une molécule présente à leur surface : le récepteur ACE2. L’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules cibles nécessite l’activation de la protéine S présente à la surface du virus. Dans ce processus, une enzyme cellulaire appelée TMPRSS2 (Type II transmembrane serine protease) joue un rôle-clé, c'est le cas de le dire, car elle permet au Covid-19 d'emboiter parfaitement sa "clé" (la protéine S) dans la "serrure" cellulaire (le récepteur ACE2), pour pénétrer dans la cellule. La coopération entre l’enzyme cellulaire TMPRSS2 et le récepteur ACE2 est donc nécessaire pour permettre l’entrée du virus dans la cellule.
Par ailleurs, lors d’une infection virale aiguë, l’organisme produit très rapidement une molécule antivirale, l’interféron. Cette cytokine est une des premières armes de défense du système immunitaire en cas d’attaque virale. Il existe trois types distincts d’interférons. On distingue les interférons de classe I : interféron-alpha (IFNα) et interféron-bêta (IFNβ), les interférons de classe II (interféron-gamma ou IFNγ) et les interférons de classe III (interféron-lambda, IFNλ). Ces molécules tirent leur nom du fait qu’elles participent à l’interférence virale, c’est-à-dire qu’elles aident les cellules à acquérir une résistance au virus.
L’étude entreprise par les chercheurs a consisté à déterminer quels sont les gènes dont l’activité est stimulée par les interférons dans plusieurs tissus humains lors de l’infection par le SARS-CoV-2. Pour ce faire, ils ont utilisé des données provenant de l’analyse des ARN messagers (transcriptome) présents dans un grand nombre de cellules humaines mais également dans des cellules de souris et de primates non humains (singes macaques).
Les scientifiques ont entrepris de déterminer quelles cellules humaines possèdent à leur surface les molécules ACE2 et/ou TMPRSS2 utilisées par le virus pour infecter ses cellules cibles, tout en cherchant à identifier dans les cellules exprimant ACE2 quels sont les gènes dont l’expression est stimulée par les interférons.
Les chercheurs ont montré la présence de cellules porteuses à leur surface des molécules ACE2 et TMPRSS2 à la fois au niveau des poumons, de l’intestin grêle et des fosses nasales. Ils ont en outre découvert que l’interféron-alpha (IFNα) stimule l’expression du récepteur ACE2. C'est ainsi qu'en détournant à son profit un mécanisme mis en place par le système immunitaire pour normalement contrer l’infection virale, le coronavirus parvient à infecter plus facilement les cellules et à se propager rapidement dans l’organisme.
Les chercheurs ont montré que ACE2, porte d’entrée du coronavirus, est principalement présent sur les cellules qui tapissent l’intérieur des alvéoles pulmonaires. Ces cellules épithéliales qui expriment ACE2 au sein du revêtement respiratoire de l’appareil pulmonaire font partie de ce que les biologistes appellent les pneumocytes de type II qui sont de grandes cellules alvéolaires.
Cette élucidation du mécanisme fondamental qui permet au Covid-19 d'infecter aussi rapidement plusieurs organes différents devrait permettre de progresser vers de nouvelles solutions thérapeutiques visant à bloquer ce mécanisme de détournement de l'immunité.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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