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Alzheimer : le grand tournant thérapeutique...et préventif

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Edito : Alzheimer : le grand tournant thérapeutique...et préventif

Vendredi, 15/11/2024 - 00:00 0 commentaire
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CAMPAGNE de DONS

Total des dons reçus depuis le début de la campagne :           6.122,00 €

                                                                                                 ------------ = 80,66 % (Niveau atteint en pourcentage)

Objectif qui aurait dû être atteint en cette sixième semaine de la campagne de dons : 7.590,00 €

Comme la semaine dernière, cette sixième semaine de notre campagne de dons est inquiétante. Notre association ADIST qui gère RT Flash n’a reçu que 500 euros.

La situation est préoccupante car, sans un véritable rebond, nous ne pourrions pas atteindre l’objectif qui permettrait à RT Flash d’être mis en ligne chaque semaine comme il l’est depuis 1998 (L’objectif à atteindre est 15.000,00 € fin décembre. Il devrait être atteint dans les 6 prochaines semaines, soit 1.480,00 € par semaine) pour que RT Flash continue à être mis en ligne chaque semaine, en 2025, comme il l’est depuis 1998.

Merci de faire un don via Hello Asso en cliquant sur le lien suivant : https://www.helloasso.com/associations/adist/formulaires/10

Editorial :

Alzheimer : le grand tournant thérapeutique...et préventif

Selon les derniers chiffres de l'OMS, il y aurait 55 millions de personnes dans le monde atteintes par la maladie d'Alzheimer, qui représenterait environ 70 % de l'ensemble des démences connues. L'OMS prévoit un triplement du nombre de malades d’ici 2050 qui, atteignant 82 millions en 2030, seraient 152 millions en 2050, à cause du vieillissement plus rapide que prévu de la population mondiale. Autre évolution marquante, Alzheimer est devenue, avec 1,7 million de décès par an, la 4ème cause de mortalité dans le monde, derrière les maladies cardio-vasculaires (14,5 millions de morts), le cancer (10 millions de morts) et les maladies pulmonaires (5,5 millions de morts). En France, la situation est tout aussi préoccupante, puisqu'on estime qu'il y a à présent un million de personnes atteintes d’Alzheimer (sur 1,5 million de personnes souffrant d'une maladie neurodégénérative), avec 225 000 nouveaux cas par an, dont les deux tiers sont des femmes. Cela signifie qu'en 2024, nous pouvons considérer que presque un Français sur dix de plus de 65 ans est désormais touché par cette terrible maladie. Et, comme dans le reste du monde, les prévisions pour La France sont sombres concernant l'évolution du nombre de malades, qui pourrait atteindre les 2,2 millions en 2050, selon les dernières estimations, soit 11% des plus de 65 ans. La maladie d’Alzheimer est à présent devenue en France la 5e cause de décès, avec environ 18 000 décès par an. Sans surprise, la maladie Alzheimer représente également une charge financière considérable pour la collectivité : on estime qu'elle coûte à présent 32 milliards d'euros par an à notre pays (contre environ 20 milliards d'euros pour le cancer), soit environ 13 % des dépenses totales de santé.

Heureusement, depuis quelques mois, les médecins disposent de deux nouveaux médicaments contre Alzheimer. Ces molécules, assez proches dans leur mode d'action, ne font pas de miracle mais peuvent ralentir pour la première fois la progression de la maladie, surtout chez les malades précoces. Il s’agit du Leqembi, basé sur la molécule lécanémab et développé par les laboratoires Biogen et Eisai, et du Kisunla, basé sur le donanémab d’Eli Lilly. Deux essais cliniques de phase III de ces traitements ont non seulement réduit le nombre de plaques amyloïdes dans le cerveau des patients traités, mais ont également confirmé un ralentissement de la maladie. Cette avancée a été saluée par les chercheurs sur la maladie d’Alzheimer et par les organisations de patients, ce qui a conduit à l’approbation de ces médicaments aux États-Unis et dans d’autres pays. « Nous avons passé un tournant grâce à ces traitements », estime le célèbre biologiste anglais John Hardy, qui a consacré sa vie à la recherche contre Alzheimer.

Pourtant, en juillet dernier, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a décidé de ne pas approuver le lecanemab, médicament le plus avancé dans le processus d’approbation pour le marché européen, au motif qu'il ne rendrait pas un service médical suffisant. Dans une récente tribune, publiée le 30 septembre dernier, de nombreux chercheurs européens ont dénoncé cette attitude, à leurs yeux excessivement prudente, de l'AEM. Ces scientifiques soulignent que ces deux nouveaux médicaments, déjà autorisés aux USA, en Grande Bretagne et au Japon, peuvent apporter de réels bénéfices cliniques à certains malades, notamment ceux en phase précoce de la maladie. Et justement, de nouveaux tests permettent à présent de diagnostiquer de façon plus rapide et plus fiable l'Alzheimer. C'est notamment le cas du nouveau test sanguin proposé depuis quelques semaines par l'équipe du Professeur Sylvain Lehmann, responsable du laboratoire de biochimie au CHU de Montpellier (Hérault). Fruit de nombreuses années de recherche, ce test révolutionnaire repose sur l'identification du biomarqueur p-tau217, très fiable. A l'aide de ce nouveau test, très sensible, les médecins peuvent à présent prédire l’apparition de risques importants  d’Alzheimer 10 à 15 ans avant son diagnostic. Pour ces patients, l'intérêt d'une prise en charge thérapeutique précoce par ces nouveaux traitements est évidemment incontestable.

Une autre objection de l'AEM concerne les effets secondaires lourds, parfois associés à ces nouveaux traitements. Mais les scientifiques de haut niveau qui ont signé cette tribune, font valoir que ces effet indésirables sont très largement gérables et n'ont pas d'effets cliniques sur le long terme. Ces éminents scientifiques dénoncent enfin une approche trop conservatrice de l’AEM qui a pour conséquence de priver les patients et les médecins de nouveaux traitements particulièrement innovants, s'ils sont judicieusement prescrits aux bons patients.

Parallèlement à l'arrivée de ces deux nouveaux médicaments, la recherche redouble d'efforts pour proposer, dans un avenir proche, de nouveaux traitements aux malades d'Alzheimer. Des chercheurs de l'Université de Lancaster ont annoncé il y a quelques jours qu'ils avaient mis au point un nouveau peptide prometteur contre Alzheimer (RI-AG03) (Voir Lancaster). Contrairement aux médicaments déjà en vente sur le marché, qui ciblent, soit les plaques amyloïdes, soit les protéines Tau, ce nouveau médicament parvient à agir simultanément sur ces deux cibles. « Pour la première fois, nous avons un médicament efficace pour inhiber ces deux régions en même temps », souligne le Docteur Anthony Aggidis, qui dirige ces recherches. Ce médicament a déjà montré une remarquable efficacité sur l'animal mais il doit à présent être expérimenté sur l'homme, avant de pouvoir bénéficier aux malades. Le Docteur Aggidis se montre cependant très optimiste et fait remarquer que ce médicament a été conçu pour agir de façon très ciblée, ce qui devrait sensiblement réduire les risques d'effets secondaires lourds et indésirables.

Un autre axe de recherche connaît une grande effervescence depuis quelques mois, celui, longtemps ignoré, du rôle complexe mais important des astrocytes (l'une des principales catégories de cellules gliales qui constituent environ la moitié de nos cellules cérébrales). On sait depuis 2018, grâce à une étude du CNRS, que les astrocytes dits "réactifs" jouent un rôle important sur les neurones dans la maladie d’Alzheimer et que leur blocage ciblé peut améliorer plusieurs symptômes de cette pathologie, entraînant notamment une réduction des dépôts amyloïdes, une amélioration de l’apprentissage spatial et une restauration des connexions synaptiques. Début 2024, l’équipe de Magdalena Götz, de la faculté de médecine et de l’université de Munich, en Allemagne, a découvert, dans des cerveaux humains, que les astrocytes pouvaient se transformer en cellules souches capables de donner naissance à de nouveaux neurones. Dans des situations de lésion cérébrale, certains astrocytes sont capables de moduler l’inflammation, tandis que d’autres se transforment en cellules souches capables de devenir des neurones fonctionnels. Ce phénomène surprenant et encore mal connu a été baptisé "astrogliose". Les chercheurs ont même découvert une voie de signalisation cellulaire qui permet cette plasticité gliale : elle implique une protéine, la galectine-3, dont la concentration dans le cerveau est d'autant plus élevée que l’astrogliose est importante. Ces chercheurs sont persuadés qu'en agissant sur cette voie de signalisation il est possible de commander une production de nouveaux neurones qui viendraient remplacer les neurones détruits par Alzheimer.

Il y a quelques semaines, une autre équipe américaine de l'Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York) a confirmé le rôle central des astrocytes dans la maladie d'Alzheimer, Ces chercheurs ont découvert un gène-clé, PLXNB1, qui se trouve régulé positivement dans les astrocytes réactifs qui entourent les plaques amyloïdes. Ce gène et cette protéine favorisent les interactions des astrocytes autour de la plaque amyloïde, ce qui contribue à son élimination. Cette étude, saluée par la communauté scientifique, montre qu'en modifiant la protéine PLXNB1, il est possible d'améliorer la capacité du cerveau à éliminer les plaques amyloïdes, une caractéristique fondamentale de la maladie d'Alzheimer (voir Nature).

Mais à côté de l'approche biochimique et de la recherche concernant de nouveaux médicaments, une autre voie plus récente, mais pleine de promesses, la voie de la stimulation ondulatoire, pourrait bien permettre des avancées thérapeutiques majeures contre Alzheimer. Des chercheurs de l'Université de Californie à Los Angeles ont découvert que les oscillations gamma, qui sont des ondes à haute fréquence dans le cerveau, jouent un rôle dans de nombreux processus cognitifs et dans la mémoire de travail. Mais aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, ces oscillations sont réduites. L’étude américaine a testé « une petite molécule appelée DDL-920, qui amplifie ces oscillations gamma. Contrairement aux traitements actuels, le DDL-920 cible les circuits cérébraux d’une manière différente », (Voir PNAS). Observant que la DDL-920 augmentait les oscillations gamma sans affecter les autres fonctions cérébrales, les chercheurs ont ensuite utilisé des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer pour déterminer si cela entraînait une amélioration de la fonction cognitive. Puis, après avoir effectué différents tests, ils se sont aperçu que les souris traitées réussissaient mieux et plus rapidement les exercices que les autres, ce qui valide l'hypothèse de l’implication des oscillations gamma dans l'Alzheimer. Des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT, Cambridge) ont confirmé qu’il est possible d’induire une activité cérébrale dans la plage des ondes 40 Hz chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à l’aide de différentes méthodes. Ces scientifiques soulignent notamment que la stimulation cérébrale par ondes gamma pourrait permettre de lutter contre la maladie d’Alzheimer.

Une autre étude américaine de 2023, réalisée par des chercheurs de l'université de Caroline du Nord, a montré que la stimulation cérébrale par optogénétique des nouveaux neurones, ceux qui sont produits à l’âge adulte dans l’hippocampe, pourrait aider à restaurer les fonctions cognitives réduites par la maladie. « Nous avons été surpris de constater que l'activation d'une petite population de nouveaux neurones nés à l'âge adulte était suffisante pour améliorer significativement les fonctions cérébrales », explique Juan Song, auteur principal de l’étude. Pour activer les neurones et stimuler le noyau suprammamillaire (SuM) situé dans l’hippocampe, les chercheurs ont utilisé une technique de stimulation cérébrale profonde appelée optogénétique, qui consiste à « introduire dans une cellule un gène qui code pour une protéine photosensible ; cette dernière va s'activer lorsqu'on l'éclaire avec une lumière spécifique ». Ces travaux montrent qu'en stimulant le SuM, il est possible d'améliorer la neurogenèse hippocampique adulte (AHN) chez des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer.

En France, l'équipe de Laurent Givalois (Laboratoire « Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives », à Montpellier) travaille sur un projet de recherche également prometteur. Sachant que les neurones communiquent entre eux en générant une activité électrique rythmique, ces chercheurs ont eux aussi montré que dans la maladie d’Alzheimer, le rythme des ondes électriques gamma qui parcourent le cerveau est altéré. Ces scientifiques ont également montré qu'il est possible de rétablir ces ondes dans l’hippocampe, une région cérébrale atteinte en priorité lors de la pathologie. Pour parvenir à cet objectif, ces chercheurs ont ciblé la protéine MGLU5R impliquée dans la production de ces ondes. Ils ont réussi à développer une molécule capable de se fixer sur cette protéine et qui est activable par la lumière. Lorsque cette molécule est injectée dans l’hippocampe de souris modèles de la maladie d’Alzheimer, puis exposée à une lumière intracérébrale, elle rétablit les ondes gamma, ce qui corrige les symptômes de la maladie. Aujourd’hui, Laurent Givalois et son équipe poursuivent cette voie prometteuse et développent une molécule injectable en périphérie du cerveau et activable par une source lumineuse capable de franchir l’épaisseur du crâne. Elle pourrait à terme constituer une solution non invasive pour bloquer les mécanismes neurodégénératifs associés à la maladie d’Alzheimer.

La recherche progresse également à grand pas sur les nombreux facteurs impliqués dans la maladie d'Alzheimer. En août dernier, une étude internationale a révélé deux nouveaux risques d’Alzheimer, l’hypercholestérolémie, à partir de 40 ans, et une perte de vision non traitée plus tard dans la vie. Ces risques, inconnus jusqu'à lors, viennent s'ajouter à douze facteurs de risque déjà connus : faible niveau d’éducation, déficience auditive, hypertension artérielle, tabagisme, obésité, dépression, sédentarité, diabète, consommation excessive d’alcool, traumatisme crânien, pollution de l’air et isolement social. Ils seraient responsables de 40 % des cas de démence (Voir The Lancet). Une concentration élevée de cholestérol LDL (le mauvais cholestérol) au milieu de la vie serait un facteur de risque de déclin cognitif et de démence, souligne l’article. « Ces travaux montrent qu’il faut traiter le cholestérol, tout comme l’hypertension d’ailleurs, tôt », souligne le Professeur Philippe Amouyel, directeur de la Fondation Alzheimer. Autre facteur de risque, plus nouveau : la perte de vision non traitée : ces recherches montrent que les personnes avec cataractes traitées diminuent leur risque de démence (Voir The Lancet).

En octobre 023, une autre étude suédoise de l'Institut Karolinska, réalisée à partir de l'analyse de plus d'un million de patients suivis pendant 8 ans, a montré que ceux qui souffraient de stress chronique ou de dépression présentaient deux fois plus de risque de souffrir de démence. Et quatre fois plus de risques si les patients étaient à la fois stressés et dépressifs (Voir Karolinska Institutet). Toujours en octobre 2023, une vaste étude américaine sur 500 000 personnes a montré que les sujets qui ont été atteints par une encéphalite virale avaient 20 fois plus de risques de développer plus tard un Alzheimer. Cette nouvelle piste virale a par ailleurs également été mise en lumière par une étude de l'université Tufts de Boston, qui a montré en 2023 que l''infection par le virus de la varicelle et du zona (VZV), en réactivant le virus de l'herpès simplex (HSV-1) dormant, entraînerait une neuroinflammation et l'accumulation de protéines liées à la maladie d'Alzheimer (MA) dans le cerveau (Voir IOS Press).

Il faut enfin évoquer les avancées récentes tout à fait considérables en matière de prévention active de la maladie d'Alzheimer. En effet, contrairement à une croyance encore largement répandue, les dernières recherches en la matière montrent qu'il est tout à fait possible, sans que cela n’entraîne de contraintes majeures, de réduire très significativement – sans doute de plus de moitié – et indépendamment de facteurs de prédispositions génétiques, les risque de démence et d'Alzheimer, en adoptant quelque règles de vie simples ( Voir Inserm). A cet égard, une étude publiée en juin dernier par des scientifiques de l’Inserm et l’université de Bordeaux est édifiante. Elle montre, sur plus de 5000 personnes, que le fait d'adopter un mode de vie plus sain (exercice régulier, alimentation équilibrée, activités sociales, faible consommation d’alcool et prévention de l'hypertension et du cholestérol) peut retarder l’apparition de la démence et ralentir le déclin cognitif, même, point très important, chez les personnes présentant un risque génétique élevé de maladie d’Alzheimer.

Cette étude remarquable confirme d'autres travaux et notamment une étude américaine de 2018 qui montre qu'un exercice régulier stimule sensiblement la production du facteur neurotrophique issu du cerveau (Brain-Derived Neurotrophic Factor), aussi connu sous le nom de BDNF, une protéine qui permet la production de nouveaux neurones (Voir Science). D'autres études plus récentes ont montré que le fait de faire seulement 4000 pas par jour (environ 2,5 km) permet déjà de réduire de 25 % ses risques de démence et d'Alzheimer. Il n'est donc pas nécessaire d’accomplir chaque jour des prouesses d'athlète pour bénéficier d'un bon niveau de protection cérébrale et cognitive et, même lorsque l'on dispose de peu de temps libre, on peut toujours trouver la possibilité de marcher une demi-heure par jour.

L'année dernière, une autre étude américaine a montré que 2 composés courants, les catéchines du thé vert et le resvératrol, présents dans le vin rouge et d'autres aliments, réduisent de manière significative la formation de plaques dans ces cellules neurales. Ces composés sont présents dans des aliments naturels, comme le vin rouge, certains fruits comme les raisins, les myrtilles et les cranberries, les cacahuètes, les pistaches et le cacao (Voir Science Direct). Bien entendu cette étude ne doit en aucun cas justifier une consommation excessive de vin, car le resvératrol peut être trouvé dans d'autres aliments et l'OMS rappelle que la consommation globale d'alcool ne doit pas dépasser dix verres par semaine, avec au moins deux jours consécutifs d'abstinence. Une autre étude américaine publiée en 2022, portant sur 1 490 personnes âgées de plus de 65 ans, porteurs du gène ApoE4 de prédisposition à la maladie d’Alzheimer, a montré que les participants ayant un taux sanguin d’oméga-3 élevé avaient 49 % de risques en moins de développer la maladie. Selon ce travail, « Prévenir la maladie d’Alzheimer grâce aux oméga-3 est à la fois simple, rentable et à faible risque ».

En juillet dernier, des chercheurs de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont montré que le fait que boire régulièrement du café (2 à 4 tasses par jour) pouvait retarder le déclin cognitif associé au vieillissement, mais aussi réduire le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Selon ces recherches, ces effets protecteurs de la caféine seraient dus à sa capacité à inhiber l’activité des récepteurs adénosinergiques A2A, dont l’expression est anormalement élevée dans le cerveau des individus atteints de la maladie d’Alzheimer.

Enfin, de manière très intéressante, plusieurs études récentes et convergentes montrent que la vaccination réduit sensiblement les risques d'Alzheimer. En mai 2022, une méta-analyse de 17 études, conduite par des chercheurs chinois et portant sur plus d'un million de personnes, a montré que le fait d’être vacciné, quel que soit le vaccin, diminuait de 40 %le risque d'Alzheimer (Voir Frontiers).

Une autre étude de l’université du Texas, publiée en 2023, portant sur 1,5 million d’Américains de 65 ans et plus qui avaient été vaccinés conformément au calendrier vaccinal contre la pneumonie, le tétanos, la diphtérie, la coqueluche et le zona, a notamment montré que, 8 ans après la première vaccination, les cas de maladie d’Alzheimer étaient réduits de 30 % en moyenne par rapport à une population non vaccinée. Fait remarquable, ces effets protecteurs sont indépendants de la nature du vaccin, de l’âge et du sexe de la personne, de son état de santé, du tabagisme, de ses traitements médicamenteux, de son origine géographique ou ethnique. Selon les chercheurs, ce puissant effet protecteur des vaccins s'expliquerait par une forte stimulation du système immunitaire qui viendrait activer le nettoyage dans le cerveau des peptides bêta amyloïdes en cause dans la maladie d’Alzheimer (Voir UTH).

Ce rapide tour d'horizon de l'incroyable accélération récente des découvertes et travaux concernant cette terrible maladie d'Alzheimer nous montre à quel point il est important que, face à une maladie aussi complexe et multifactorielle qu'Alzheimer, les chercheurs soient capables de sortir des sentiers battus et osent explorer des voies de recherche nouvelles et parfois iconoclastes. Maladie systémique par essence, Alzheimer doit être combattue sur tous les fronts, génétiques, biochimiques, immunitaires, mais aussi physiques – avec les potentialités réelles de la stimulation ondulatoire électromagnétique – et bien sûr sociale, culturelle et éducative, avec la mise en place, dès le début de l'âge adulte, d'une prévention active et personnalisée, dont l’efficacité a été trop longtemps sous-estimée.

Je suis plus que jamais persuadé, à la lumière de tous ces travaux passionnants, que notre société, si elle s'en donne tous les moyens humains, éducatifs et scientifiques, pourrait diminuer de moitié, en une génération, l'incidence de cette malade ravageuse, et cela malgré le vieillissement inéluctable de notre pays. L'enjeu est immense et il en vaut vraiment la peine si nous voulons imaginer un avenir débarrassé de ce fléau mondial qui n'a rien d'une fatalité...

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

e-mail : tregouet@gmail.com

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